來氟米特片合理用藥評價標準的建立及應用

孫祥瑞,崔晨玲,司福國,王 穎

1.蚌埠醫學院第二附屬醫院藥劑科,蚌埠 233000;2.蚌埠市第三人民醫院藥學部,蚌埠 233000;3.蚌埠醫學院藥學院,蚌埠 233000

來氟米特(leflunomide,LEF)是傳統合成改善病情的抗風濕藥(chemical synthesis disease-modifying antirheumatic drugs,csDMARDs),其活性代謝產物特立氟胺為我國首個獲批的口服疾病修正治療藥物,主要通過抑制二氫乳清酸脫氫酶、干擾酪氨酸激酶的活性發揮藥理作用,有效抑制T細胞、B細胞及非免疫細胞活化[1-2],具有較強的免疫抑制、抗炎及抗增殖活性。LEF已逐漸用于其他免疫性疾病如銀屑病、關節炎等的治療[3]。本文通過建立LEF片合理用藥評價標準,回顧性分析及評價某三甲醫院LEF片門診及急診處方,為臨床合理用藥提供參考。

1 方法

1.1 建立LEF片合理用藥評價標準

以LEF片藥品說明書(美羅藥業股份有限公司)[4]為依據,參照國內外藥品說明書、《馬丁代爾藥物大典(原著第37版)》[5]、《內科學:風濕免疫科分冊》[6]、國內外相關診療指南及共識如《中國銀屑病診療指南(2018完整版)》[7]、《2019年歐洲抗風濕病聯盟建議:干燥綜合征的局部和全身治療》[8]、《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》[9]和《2021年亞太風濕病學聯盟協會共識聲明:系統性紅斑狼瘡的管理》[10]等,經處方點評小組成員充分討論,建立LEF片合理用藥評價標準,見表1和表2。國外藥品說明書通過美國食品藥品監督管理局、歐洲藥物管理局和日本藥品與醫療器械管理局官方網站查詢。國內外相關診療指南及共識通過檢索中國知網、維普、萬方、PubMed數據庫和醫脈通網站獲得。

表1 來氟米特片合理應用評價指標

表2 來氟米特片合理用藥評價標準

表2(續) 來氟米特片合理用藥評價標準

1.2 統計學方法

通過該院東華信息系統調取2020年1月1日～2022年4月30日臨床開具LEF片(規格:10 mg,美羅藥業股份有限公司)的所有門急診處方。采用回顧性研究方法,詳細閱讀患者的處方信息,并填寫處方點評表,內容涉及患者姓名、性別、年齡、診斷、開單科室、用藥信息和藥物相互作用等,如患者合并有多種疾病診斷,根據臨床實際情況,選取與LEF片治療目的相符的疾病診斷。依據LEF片合理用藥評價標準進行點評分析。

2 結果

2.1 處方基本資料

共收集到LEF片處方108張,分布在11個門診科室。其中,風濕免疫科和慢性病科均為34張,腎內科15張,全科醫學科9張,急診內科6張,特殊病門診5張, 卒中中心、內分泌科、介入醫學科、呼吸與危重癥醫學科和骨科各1張。108張處方中,男性患者41例(38.0%),女性患者67例(62.0%),年齡最大88歲,最小29歲,平均年齡為(57.3±13.5) 歲。

2.2 用藥合理性評價

108張處方中,適應證合理處方84張(77.8%),其中超說明書用藥12張(13.0%),診斷均為干燥綜合征。7張(6.5%)處方存在禁忌證情況。適應證合理的84張處方中,用法用量與藥品說明書及指南等相符的處方有38張(45.2%)。存在潛在藥物相互作用處方53張(49.1%)。存在問題用藥具體情況見表3。

表3 來氟米特片用藥情況處方統計

3 討論

3.1 有循證醫學的超適應證用藥

本次調研中,LEF片超說明書處方用藥12張,診斷均為干燥綜合征。干燥綜合征是一種系統性自身免疫性疾病,《內科學:風濕免疫科分冊》[6]提及,對有重要臟器受累的患者,常用免疫抑制劑治療,如LEF。《2019年歐洲抗風濕病聯盟干燥綜合征局部與系統性治療推薦》[8]中指出,對于長期使用糖皮質激素需減量或伴有器官嚴重受損的患者需加用免疫抑制劑。LEF治療干燥綜合征的機制可能與其抑制T淋巴細胞、B淋巴細胞增生及抗體反應并抑制核因子-κB(nuclear factor-k-gene binding,NF-κB)的激活及表達而改善患者全身癥狀等有關[12]。同時,聯用LEF片有助于減少治療中糖皮質激素的使用劑量及長期大量使用可能造成的全身不良反應[8]。

3.2 適應證不合理用藥

適應證不合理處方中,LEF片用于系統性紅斑狼瘡及全身性骨關節炎較多。目前研究認為,LEF治療系統性紅斑狼瘡的機制可能為抑制機體內淋巴細胞的活化及血清B淋巴細胞活化因子(B-cell activating factor of the TNF family,BAFF)、單核細胞趨化蛋白(monocyte chemotactic protein-4, MCP-4)、白細胞介素-8(interleukin-8, IL-8)、白細胞介素-10(interleukin-10, IL-10)的表達,從而發揮治療效果[13]。目前,我國已批準LEF治療狼瘡性腎炎[11],對除狼瘡性腎炎及不伴有關節癥狀的系統性紅斑狼瘡治療的循證醫學價值未明確提及[9-10],仍需要更多的臨床證據驗證其有效性和安全性。

藥品說明書、工具書和診療指南中均未提及LEF用于類風濕關節炎以外關節炎的治療。《內科學:風濕免疫科分冊》[6]中對骨關節炎的口服藥物治療推薦為非甾體抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)、阿片類鎮痛劑,以改善關節疼痛。《2022年法國建議:脊柱關節炎的治療管理》[14]中指出,NSAIDs是脊柱關節炎的一線治療藥物,對癥治療無應答且以軸向表現為主的患者不適用csDMARDs(A/9.7);對癥治療無應答的外周性關節炎患者如NSAIDs治療失敗,可考慮使用csDMARDs進行治療(B/9.0),建議臨床明確診斷后選擇適宜藥物治療。

在難治性腎病綜合征的治療方面,有研究表明[15-16],LEF聯合糖皮質激素能有效緩解癥狀,單獨給藥時療效優于環磷酰胺。但一項關于中國成人特發性膜性腎病患者的免疫抑制療法的薈萃分析結果顯示[17],LEF相比環磷酰胺,對完全緩解率及部分緩解率均未見明顯優勢。就目前證據而言,LEF用于慢性腎炎、腎病綜合征的治療證據不充分,需更多的循證醫學證據驗證LEF治療免疫相關腎病的臨床應用。

3.3 用法用量不合理

LEF用法用量不合理的主要表現是每日2次或每日3次給藥。LEF是前體藥物,其體內主要活性代謝產物特立氟胺血漿蛋白結合率高達95%以上,半衰期長,因此建議間隔24 h給藥[18]。免疫系統疾病的治療是長期的過程,藥物利用研究顯示[19],服藥次數與患者依從性有關,每日1次給藥有助于提高患者依從性,是長期臨床獲益的基礎。老年人的用藥劑量的調整方案指南中并未提及,根據藥品說明書[11],老年人的藥代動力學數據有限,但與年輕成年人的藥代動力學一致,提示常規劑量給藥具有一定的安全性、有效性。調研顯示,4例老年患者存在超過10～20 mg·d-1的維持給藥劑量,考慮到老年患者可能合并肝腎功能不全,建議降低LEF片維持給藥劑量。

3.4 藥物相互作用

關于類風濕關節炎的藥物聯合治療方案,國內外指南存在差異,且國外指南研究納入人群中,關于中國患者的流行病學及臨床研究證據較少,但均推薦甲氨喋呤(methotrexate,MTX)為首選治療藥物。《2018中國類風濕關節炎診療指南》[20]推薦MTX治療類風濕關節炎未達標時,可聯合1～2種csDMARDs,如與LEF聯用具有協同作用[21]。美國風濕病學會指南中提及[22],口服MTX未達標時,建議改為皮下給藥,當使用MTX至最大耐受劑量仍未達標時,應聯用生物制劑/靶向合成DMARDs。但皮下注射MTX與聯用或換用其他DMARDs的療效對比,尚需要進一步研究證實[23]。LEF與MTX聯用導致的藥物相互作用的案例已有很多,以“來氟米特”、“甲氨喋呤”為檢索詞,檢索國內外案例報道,發現二藥聯用可能導致嚴重骨髓抑制、血細胞減少、肝毒性、血栓形成微血管病變等[24-28],提示臨床在聯合用藥治療時要關注并防范上述嚴重不良反應發生的風險。

本次調研發現,聯合治療藥物包括阿托伐他汀鈣、厄貝沙坦等,其血漿蛋白結合率>95%。LEF與上述藥物聯用,可能由于競爭血漿結合蛋白及藥物本身引起的肝功能生化指標異常,加重LEF肝臟損傷等風險發生。目前已有LEF聯用洛索洛芬鈉導致嚴重不良反應,如嚴重藥物性肝損傷等的報道[29],建議聯合給藥期間定期查血常規和肝功能。體外研究顯示,LEF的主要代謝酶是CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4[30-31],LEF藥物代謝相關基因的差異性導致個體差異大[32],CYP1A2 基因多態性與LEF毒性有關,CYP2C19 基因多態性與其療效有關,聯合用藥時需考慮清除率改變所引發的毒性和不良反應[33]。已有案例報道顯示[34-35],LEF與華法林聯用增強后者抗凝作用及出血傾向,引發臨床不良事件,與華法林蛋白結合率高及主要經CYP2C9代謝、LEF存在血漿蛋白結合及代謝酶競爭及清除減少有關。通過降低華法林給藥劑量,密切監測INR是保證聯合用藥的安全措施。LEF及其活性代謝產物特立氟胺是轉運體BCRP的高親和力底物, BCRP編碼基因型特征與藥物安全性相關,并可能導致特立氟胺的穩態血漿濃度在不同種族之間存在差異[36]。

4 總結

風濕免疫類疾病的規范治療極為重要[37],藥物的選擇、給藥劑量及用藥療程的制定、不良反應的監測對藥物治療的有效性和安全性具有重要意義。說明書及指南未提及用藥療程,因此本研究未對用藥療程進行點評。通過對該院LEF片用藥合理性評價,發現存在適應證不合理、禁忌證給藥、用法用量不適宜、存在潛在的藥物相互作用等問題,應針對性加強此類處方點評。目前,該院合理用藥軟件配備工作正在籌劃中,后期將完善數據庫中有關LEF適應證、禁忌證、用法用量及潛在的藥物相互作用的合理用藥信息,并提示醫師依據循證醫學證據,及時備案超說明書用藥[38]。臨床藥師參與融入臨床治療,提供全面系統的藥學服務,在提高患者用藥依從性,確保患者用藥安全、有效、經濟及促進合理用藥方面具有積極意義[39]。本研究僅調查了一家醫院門急診用藥情況,樣本量有限,具有一定的局限性,后續還需擴大樣本量深入研究。