急性呼吸窘迫綜合征嚴重程度與血小板及C 反應蛋白水平的相關(guān)性研究

王太偉，許誠成，王美堂，劉濤

急性呼吸窘迫綜合征（aute respiratory distress syndrome，ARDS）病因多樣，起病急驟，預后極差，臨床死亡率高達70%以上，其特征表現(xiàn)為頑固性低氧血癥、呼吸窘迫等，X 線呈現(xiàn)雙肺彌漫性肺泡浸潤，是目前急診醫(yī)學、重癥醫(yī)學和呼吸醫(yī)學面臨的重大挑戰(zhàn)之一［1］。ARDS 發(fā)病機制復雜，彌漫性肺泡損傷是其主要病理特征，現(xiàn)有研究表明血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞損傷在ARDS 的發(fā)生及發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。此外，細胞因子和其他促炎復合物形成的復雜炎癥因子網(wǎng)絡可誘發(fā)并加劇ARDS 的炎癥反應［2］。C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是人體在炎癥性刺激后肝細胞產(chǎn)生的急性相蛋白，健康人體中血清CRP＜5 mg/L，而在細菌感染或組織損傷時，CRP 水平會顯著升高［3］。ARDS是各種原因引起的肺實質(zhì)廣泛損傷后的急性缺氧性呼吸衰竭，因此CRP 和ARDS 嚴重程度可能存在相關(guān)性。作為臨床最容易獲取的實驗室檢驗結(jié)果，血常規(guī)檢查能提供很多的病情預后信息，其中血小板（platelet，PLT）在應對各種激活物質(zhì)刺激時會發(fā)生一系列如變形、粘附、聚集和釋放等反應，進而出現(xiàn)PLT 的破壞和消耗，許多重癥如嚴重感染、膿毒癥、多器官功能不全綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）等發(fā)生時，會出現(xiàn)PLT 水平明顯下降。ARDS 患者的血液循環(huán)及肺循環(huán)中存在大量炎性介質(zhì)［4］，可引起PLT 水平變化，因此PLT和ARDS 嚴重程度也可能存在潛在的相關(guān)性。目前國內(nèi)外尚缺乏關(guān)于CRP/PLT 與ARDS 相關(guān)性分析的研究，本研究主要探討ARDS 嚴重程度與CRP及PLT 水平的相關(guān)性，對于臨床治療此類疾病提供一定的參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院急診監(jiān)護室2016 年3 月至2019 年12 月收治的ARDS 患者180 例，其中男性112 例，女性68 例，年齡（64.81 ± 7.98）歲，體重（75.31 ± 9.28）kg。

1.2 納入與排除標準納入標準：符合ARDS 2012 年柏林定義診斷標準［5］，住院時間≥3 d。所有患者入組前均需簽署臨床研究知情同意書。排除標準：患有血液系統(tǒng)疾病，如各種原因所致貧血、白血病、骨髓增生異常綜合征；輸血史；慢性肝、腎功能不全。

1.3 方法使用海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)檢索并收集急診監(jiān)護室2016 年3 月至2019 年12 月收治的180 例ARDS 患者的臨床資料，包括一般情況如性別、年齡、致病因素；ARDS 確診日（即診斷ARDS 24 h 內(nèi)）及轉(zhuǎn)歸日（包含死亡、自動出院、治愈出院、轉(zhuǎn)至普通病房幾種情況）2 個時間節(jié)點的以下指標：白細胞（white blood cell,WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、PLT、動脈血氧分壓（PaO2）、吸入氧濃度、氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）、CRP、血鈉、血鉀、血氯、肌酐（creatinine，Cr）、PH。根據(jù)患者確診日OI（OI=動脈血氧分壓/吸入 氧 濃 度）分 為 輕 度 組53 例（26.6 kPa＜OI＜33.9 kPa）、中度組72例（13.3 kPa＜OI＜26.6 kPa）、重度組55 例（OI＜13.3 kPa）。所有患者均根據(jù)氧合狀態(tài)選擇有創(chuàng)/無創(chuàng)呼吸機機械通氣支持治療或高流量吸氧治療，合并感染者根據(jù)細菌藥敏實驗或臨床經(jīng)驗積極抗感染治療，短期應用糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)全身炎癥反應，應用β 受體激動劑擴張支氣管，加強液體管理，結(jié)合心、肝、腎等多器官功能及全身炎癥反應，必要時行持續(xù)血液透析等治療措施。

1.4 檢測方法抽取患者肘靜脈血，利用全自動血液分析儀（特康血球分析儀TEK8520）檢測WBC、HGB、PLT 水平，利用邁瑞全自動生化分析儀（型號BS-280）檢測血鈉、血鉀、血氯、Cr 水平，利用菲恩生物的人CRP Elisa 試劑盒測定CRP 水平，相關(guān)操作根據(jù)試劑盒操作說明進行。PH、PaO2等動脈血氣相關(guān)指標統(tǒng)一抽取右側(cè)股動脈血，利用羅氏（Cobas b 123）動脈血氣分析儀檢測。

1.5 統(tǒng)計學處理采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件對所有數(shù)據(jù)進行分析，運用Shapiro-Wilk 法對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)用±s表示，組間比較用方差分析方法。相關(guān)性分析使用Pearson 分析法進行。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況本研究共納入180 名患者，其中男性112 例，女性68 例；年齡（64.81 ± 7.98）歲；致病因素：多發(fā)傷者42 例，急性重癥胰腺炎者45 例，急性化膿性膽管炎者24 例，感染所致膿毒癥者48 例，腦出血10 例，急性藥物中毒者6 例，急性心肌梗死5 例。

2.2 輕、中、重度ARDS患者組間相關(guān)參數(shù)比較 3 組間在確診日及轉(zhuǎn)歸日WBC、HGB、血鈉、血鉀、血氯、Cr、PH 比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3 組間確診日及轉(zhuǎn)歸日PLT、OI、CRP 兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 輕度組、中度組和重度組ARDS 患者相關(guān)指標比較（± s）

表1 輕度組、中度組和重度組ARDS 患者相關(guān)指標比較（± s）

注：P1 為ARDS 中度組與輕度組比較；P2 為ARDS 重度組與輕度組比較；P3 為ARDS 重度組與中度組比較。ARDS 為急性呼吸窘迫綜合征，WBC 為白細胞，HGB 為血紅蛋白，PLT 為血小板，OI 為氧合指數(shù)，CRP 為C 反應蛋白，Cr 為肌酐

項目年齡（歲）體重（kg）WBC（×109/L）確診日轉(zhuǎn)歸日HGB（g/L）確診日轉(zhuǎn)歸日PLT（×109/L）確診日轉(zhuǎn)歸日OI（kPa）確診日轉(zhuǎn)歸日CRP（mg/L）確診日轉(zhuǎn)歸日血鈉（mmol/L）確診日轉(zhuǎn)歸日血鉀（mmol/L）確診日轉(zhuǎn)歸日血氯（mmol/L）確診日轉(zhuǎn)歸日Cr（μmol/L）確診日轉(zhuǎn)歸日PH確診日轉(zhuǎn)歸日輕度組（n=53）64.42 ± 7.58 75.31 ± 9.28中度組（n=72）65.34 ± 5.42 74.23 ± 6.15重度組（n=55）63.65 ± 8.57 76.15 ± 8.28 P1 值0.121 0.204 P2 值0.082 0.164 P3 值0.223 0.324 19.12 ± 10.89 20.42 ± 9.82 13.69 ± 9.92 17.23 ± 12.42 18.02 ± 10.24 24.92 ± 19.21 0.224 0.061 0.074 0.183 0.153 0.093 125.0 ± 23.6 75.2 ± 16.2 122.0 ± 21.6 73.5 ± 14.9 123.0 ± 15.6 74.6 ± 16.6 0.135 0.114 0.164 0.282 0.258 0.063 207.45 ± 72.84 205.23 ± 61.24 136.23 ± 61.98 142.42 ± 60.82 92.23 ± 61.88 107.37 ± 74.81 0.001 0.021 0.043 0.002 0.023 0.003 8.81 ± 4.12 9.33 ± 5.24 20.22 ± 5.87 18.36 ± 3.27 29.46 ± 2.28 24.21 ± 4.46 0.001 0.031 0.003 0.015 0.001 0.033 85.14 ± 62.82 34.28 ± 10.23 105.23 ± 57.25 48.53 ± 25.31 147.12 ± 60.98 58.21 ± 21.35 0.001 0.043 0.001 0.023 0.001 0.001 135.23 ± 15.2 136.26 ± 15.2 136.00 ± 15.62 135.23 ± 16.21 135.98 ± 16.13 137.21 ± 15.64 0.235 0.064 0.364 0.461 0.242 0.150 4.32 ± 1.21 4.02 ± 1.37 3.31 ± 2.06 4.37 ± 1.29 4.22 ± 1.26 3.97 ± 1.66 0.142 0.222 0.323 0.136 0.062 0.124 98.0 ± 15.8 102.1 ± 14.3 96.3 ± 14.9 99.2 ± 13.9 101.4 ± 14.8 97.1 ± 14.3 0.331 0.432 0.092 0.643 0.136 0.292 98.20 ± 46.30 99.50 ± 47.90 134.30 ± 52.60 98.54 ± 44.70 249.70 ± 49.40 88.82 ± 56.20 0.302 0.228 0.258 0.364 0.223 0.065 0.335 0.125 7.37 ± 0.08 7.39 ± 0.10 7.24 ± 0.11 7.31 ± 0.12 7.13 ± 0.09 7.33 ± 0.11 0.093 0.185 0.162 0.342

2.3 CRP與ARDS 嚴重程度的相關(guān)性分析 Pearson 相關(guān)性分析可知，CRP 與ARDS 嚴重程度呈正相關(guān)，PLT 與ARDS 嚴重程度呈負相關(guān)，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 CRP、PLT 與ARDS 嚴重程度的相關(guān)性分析

3 討論

ARDS 是多種病因引起的一種常見的影響內(nèi)外科患者預后的急性臨床綜合征，其病因及發(fā)病機制復雜，目前治療效果不盡理想，根據(jù)現(xiàn)有關(guān)于ARDS的研究報告顯示其病死率為40%～60%［6］。早發(fā)現(xiàn)和早識別可能發(fā)展成ARDS 的高危患者，并進行早期干預和治療是改善ARDS 預后的重要途徑。研究發(fā)現(xiàn)許多臨床生物學標志物與ARDS 有關(guān)，國內(nèi)外已有多個關(guān)于ARDS 患者血漿生物標志物的研究，結(jié)果顯示這些生物標志物對ARDS 病情嚴重程度及預后有一定的預測價值，主要包括炎癥標志物降鈣素原（procalcitonin，PCT）、肺泡上皮細胞標志物可溶性糖基化終產(chǎn)物（soluble forms of advanced glycation end products，sRAGE）、內(nèi)皮細胞促血管生成素-2（Ang-2）等［7］。有研究表明，中性粒細胞與淋巴細胞比值、血漿白細胞介素（IL）-1β 和IL-6水平等對預測ARDS 高危患者發(fā)展為ARDS 也有一定價值［6-9］。雖然國內(nèi)外許多研究已對相關(guān)指標在ARDS 發(fā)生發(fā)展中的預測價值進行了探討，如內(nèi)皮細胞特異性分子-1（ESM-1）、血管外肺水指數(shù)、血漿micro-RNA、外顯子單核苷酸多態(tài)性、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-6 等，但由于這些指標檢測復雜或費用昂貴，且檢測周期較長，在臨床上并不常規(guī)進行檢測。本研究旨在探討一些臨床常用檢測指標對預測ARDS 嚴重程度的價值，為臨床診斷及治療提供較常見的參考指標，從而達到ARDS 早期診斷、早期治療、改善預后的目的，CPR 及PLT 正好符合以上條件。

CRP 是機體在組織損傷或嚴重感染等應激狀態(tài)下由肝臟合成的一種急性時相反應蛋白，是一種血漿蛋白，相對分子質(zhì)量為1.15 ku，分子代謝周期的半衰期為5～7 h，可經(jīng)傳統(tǒng)和旁路途徑活化補體，對抗體免疫功能發(fā)動有重要意義，有類調(diào)理素作用，發(fā)揮非特異性抗炎作用。相關(guān)研究表明，嚴重創(chuàng)傷患者體內(nèi)急性時相反應蛋白的變化可導致細胞免疫功能抑制，CRP 能通過抑制肺部過度的炎癥反應而減輕急性肺損傷［10］，CRP 水平的變化可在一定程度上反映機體應激反應水平的高低。第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所全軍戰(zhàn)創(chuàng)傷中心的研究也證明了嚴重創(chuàng)傷早期血清CRP 水平與創(chuàng)傷性ARDS 發(fā)生存在一定的相關(guān)性；急性期CRP水平對預測創(chuàng)傷性ARDS 發(fā)生具有一定的臨床參考價值，就創(chuàng)傷后前3 d 的CRP 平均水平而言，臨界值為155 mg/L 時，對創(chuàng)傷性ARDS 預測的敏感度為83.8%，特異度為79.1%；臨界值為170 mg/L 時，敏感度為75.6%，特異度為89.4%［11］。也有研究表明，將患者分為存活組和死亡組，2 組CRP 水平在確診ARDS 時差異無統(tǒng)計學意義；但在治療后第7～10 天時，2 組CRP 水平差異有統(tǒng)計學意義［12］。與本研究結(jié)果不同的原因可能是由于分組標準及樣本量大小有關(guān)。本研究表明，在確診日及轉(zhuǎn)歸日，ARDS 患者的CRP 水平在中度組與輕度組、重度組與輕度組、重度組與中度組比較差異均有統(tǒng)計學意義，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)ARDS 嚴重程度與CRP 呈正相關(guān)。所以，動態(tài)監(jiān)測血清CRP 水平的變化對判斷患者ARDS 的嚴重程度具有重要臨床意義。

PLT 是哺乳動物特有的無核血細胞，相關(guān)研究表明，PLT 是止血過程中的主要效應細胞，是多方面的炎癥細胞，同時其兼具先天免疫和獲得性免疫功能，是免疫系統(tǒng)的一個重要組成部分。在各種血管炎癥性疾病中，活化的PLT 具有關(guān)鍵的“血栓炎癥性”活性，這些多能血細胞與動脈粥樣硬化血栓形成、急性肺損傷等人類血管性疾病有直接關(guān)系［13-16］。在ARDS 時，活化的PLT 沉積在受損的肺微血管系統(tǒng)內(nèi)，有助于引發(fā)和加劇肺泡損傷；PLT 數(shù)量和功能的改變會影響ARDS 的自然病史［17-19］。ARDS 發(fā)病早期，PLT 在肺內(nèi)滯留、聚集，并釋放一系列介質(zhì)，引起血管收縮。由于肺毛細血管膜的損傷，其通透性增加，導致肺動脈高壓和滲透性肺水腫，間接引起急性肺損傷。PLT、WBC 和內(nèi)皮細胞之間的相互作用在ARDS 的發(fā)病機制中至關(guān)重要［16］。研究表明，各種損傷因子持續(xù)攻擊機體時，骨髓增生功能耗竭，釋放入血的PLT 減少，同時PLT 消耗不斷增加，數(shù)量極度下降，同時機體中的大量微血栓形成，導致肺泡堵塞，呼吸功能嚴重受損，進而促進ARDS發(fā)生和發(fā)展，隨著PLT 數(shù)目降低到極低水平，患者會出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的表現(xiàn)［19］。本研究顯示，在確診日及轉(zhuǎn)歸日中度組與輕度組、重度組與輕度組、重度組與中度組的PLT 水平比較差異均有統(tǒng)計學意義，并且ARDS 嚴重程度與PLT 水平呈負相關(guān)。

綜上所述，ARDS 的發(fā)生過程十分復雜，CRP 及PLT 水平是判斷ARDS 嚴重程度的重要指標，國內(nèi)外大量的研究僅針對單一指標，未結(jié)合多個指標來分析其對ARDS 嚴重程度的影響。本研究重點分析臨床常見指標與ARDS 嚴重程度的相關(guān)性，結(jié)果表明CRP 及PLT 對于ARDS 嚴重程度具有重要的臨床意義，高水平的CRP 和低水平的PLT 提示ARDS 患者病情嚴重，預后差，結(jié)合CRP 及PLT 這2 個常用指標，可更準確地評估ARDS 嚴重程度，更早地干預以改善預后，并且其檢測方法簡便、快捷，具有較大的臨床應用價值。但本研究的病例數(shù)相對較少，今后還需要通過多中心、大樣本的隊列研究來證實其結(jié)果，同時深入研究更多的指標與ARDS嚴重程度的相關(guān)性，并研究和分析多個臨床指標和生物標志物聯(lián)合應用是否要比某一單獨的標志物更有價值，提高對ARDS 嚴重程度及預后預測的準確性。