老年營養風險指數及降鈣素原在高齡射血分數保留心力衰竭患者預后評估中的價值

吳瓏芝，任慧瓊，魯進宇

心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，射血分數保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是常見的心力衰竭類型之一［1］。據報道，HFpEF 占心力衰竭總數的50% 以上；在活動后氣急的老年人中，HFpEF 的發病率超過了15%［2］。研究表明，營養不良會加重心臟代謝障礙，延長老年心力衰竭患者住院時間，已成為導致我國心血管疾病死亡的重要危險因素之一［3］。老年營養風險指數（geriatric nutritional risk index，GNRI）是針對老年患者的營養風險評估方法，可客觀地反映心力衰竭等老年營養不良相關并發癥的預后［4］。降鈣素原（PCT）是全身細菌感染的早期診斷指標，近來研究發現其也可以反映機體的非細菌感染導致的炎癥應激狀態，心力衰竭患者常合并器官功能受損，PCT 水平也會明顯升高［5］。目前國內鮮有針對HFpEF 患者的營養狀況及非感染期HFpEF 患者PCT 水平的研究，及時、準確地判斷患者的營養狀況及PCT 水平，盡早處理可干預因素，對改善高齡HFpEF 患者的生存質量、降低住院率及病死率都有重要的臨床意義。本研究旨在運用GNRI 及PCT 對非感染期高齡HFpEF 患者進行評估，分析GNRI 及PCT 與HFpEF 嚴重程度的關系，探討GNRI 與PCT 的關聯性，以及聯合檢測對高齡HFpEF 患者預后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

選取2017 年1 月至2020 年1 月于海軍第九〇五醫院接受治療的高齡HFpEF 患者132 例作為研究對象。其中男性83 例，女性49 例，男女比例1.69∶1，年齡81～99 歲［（91.05 ± 4.87）歲］。出院后對所有患者隨訪1 年，主要形式為門診或電話隨訪。研究的主要終點是全因死亡，包括因心力衰竭死亡（12 例）和非心源性死亡（11 例），次要終點是因心力衰竭再入院（35 例），將以上2類共58 例患者作為預后不良組；未發生上述不良事件的74 例患者作為對照組（預后良好組）。預后不良組男性38 例，女性20 例，年齡86～99 歲［（92.52 ± 3.29）歲］；預后良好組男性45 例，女性29 例，年齡81～99 歲［（89.91 ± 5.58）歲］。本研究經患者及家屬知情同意并經醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：（1）年齡≥80 歲；（2）HFpEF 診斷標準參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［1］；（3）根據紐約心臟病協會（New Yopk Heart Association，NYHA）分級標準，心功能≥Ⅱ級。

1.2.2 排除標準：（1）急性冠脈綜合征患者；（2）處于細菌活動性感染期；（3）惡性腫瘤，預期壽命小于2 年者；（4）合并肝、腎等臟器功能嚴重障礙者；（5）近2 周靜脈輸注過白蛋白。

1.3 臨床資料收集

收集患者的性別、年齡、體重指數（BMI）、老年營養風險指數（GNRI）、NYHA 心功能分級、超聲心動圖［左室射血分數（LVEF）、左室收縮末內徑（LVDS）、左室舒張末內徑（LVEDD）］、合并癥情況［糖尿病、陳舊性心梗、高血壓、慢性阻塞性肺病（COPD）、惡性腫瘤、心房纖顫、冠心病］、實驗室指標［N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）、血紅蛋白（Hb）、降鈣素原（PCT）、D 二聚體（D-D）、血清白蛋白（Alb）、白細胞（WBC）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、血肌酐（Scr）］及用藥情況［血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB）、β 受體阻滯劑、利尿劑、醛固酮受體阻滯劑（MRA）、阿司匹林、他汀類藥物］。其中實驗室檢查完成于入院24 h 內；超聲心動圖以入院后第1 次檢查數據為準。

1.4 GNRI 計算方法［4］

GNRI=1.489×白蛋白（g/L）+41.7×（實際體重/理想體重），如果體重＞理想體重，體重/理想體重按1 計算。男性理想體重=0.75×身高（cm）-62.5；女性理想體重=0.60×身高（cm）-40。按評分標準，GNRI≥98 分為營養正常，92 分≤GNRI＜98 分為輕度營養不良，82 分≤GNRI＜92 分為中度營養不良，GNRI＜82 分為重度營養不良。

1.5 統計學處理

采用SPSS 26.0 軟件對數據進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（Q1～Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以百分比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。采用Logistic 回歸分析影響高齡HFpEF 患者預后不良的危險因素。采用Spearman 相關分析分析GNRI 及PCT 分別與NT-proBNP 的相關性以及GNRI 與PCT的相關性。采用Pearson 相關分析以受試者操作特征（ROC）曲線分析GNRI 與PCT 及二者聯合檢測的評估效能。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影響高齡HFpEF 患者預后的單因素分析

預后不良組的年齡、GNRI、BMI、合并糖尿病比例、應用利尿劑比例及血清NT-proBNP、Hb、PCT、Alb 指標同預后良好組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 老年HFpEF 患者預后不良組與預后良好組臨床資料比較

2.2 Logistic 回歸分析影響高齡HFpEF 患者預后不良的影響因素

將以上單因素分析中差異有統計學意義的指標納入Logistic 回歸分析，結果顯示GNRI 及PCT是老年HFpEF 患者預后不良的獨立危險因素。見表2。

表2 Logistic 回歸分析高齡HFpEF 患者預后不良的危險因素

2.3 GNRI 及PCT 與NT-proBNP 的相關性

Spearman 相關分析顯示，GNRI 與NT-proBNP 呈負相關（r=-0.438，P＜0.05），PCT 與NT-proBNP 呈正相關（r=0.587，P＜0.05）。見圖1～2。

圖1 GNRI 與NT-proBNP 相關性分析

2.4 GNRI 與PCT 相關性分析

Pearson 相關分析結果顯示，高齡HFpEF 患者GNRI 與PCT 呈 負 相 關（r=-0.384，P＜0.05）。見圖3。

圖3 GNRI 與PCT 相關性分析

2.5 GNRI、PCT 及聯合檢測預測高齡HFpEF 患者預后的ROC 曲線分析

對以上2 個獨立危險因素進行ROC 曲線分析，GNRI 預測高齡HFpEF 患者預后不良的曲線下面積（AUC）為0.927，cutoff 值為81.300，敏感度和特異度分別為0.793 和0.743；PCT 預測老年HFpEF患者預后不良的AUC 為0.851，cutoff 值為0.095，敏感度和特異度分別為0.776 和0.887；GNRI 聯合PCT 預測老年HFpEF 患者預后不良的AUC 為0.961，敏感度和特異度分別為0.828 和0.946。見表3、圖4。

圖4 GNRI、PCT 及GNRI 聯合PCT 預測高齡HFpEF 患者預后的受試者操作特征曲線

表3 各指標ROC 曲線相關參數

3 討論

心衰及營養不良都是老年患者常見的綜合征。HFpEF 患者外周循環阻力增加，可致使胃腸道淤血和腸道功能障礙，影響營養的攝入和吸收，且老年患者基礎疾病多，常合并高代謝狀態、胰島素抵抗等情況，其過低的營養攝取加之異常增加的營養消耗，可激活體內神經內分泌因子，引起患者體液潴留及炎癥反應，反過來加重心衰，并導致患者營養不良情況的進一步惡化，以上各因素之間互相影響，形成惡性循環，嚴重影響患者預后［6］。HFpEF 患者營養不良發生率高，老年患者營養不良情況更為普遍和嚴重，美國營養與飲食學會針對心力衰竭患者發布的2018 版《成年人心力衰竭管理的循證實踐指南》［7］明確指出，營養管理是治療心力衰竭的重要干預方式，可有效地改善患者預后，大幅度提高患者生存率，臨床上選擇適合的營養評價工具，對老年人的營養管理有重要的意義。GNRI 是在營養風險指數（NRI）的基礎上，結合老年自身特點改良而來的營養評價工具。營養不良患者血漿滲透壓下降及HFpEF 患者心功能減退導致的體循環淤血都可以引起水腫的出現，增加患者BMI 的同時降低了Alb 水平。GNRI 使用理想體重（EMI）代替體重，同時基于患者的血清白蛋白、理想體重等客觀因素，有效地降低了體液因素的影響，較之既往常用的Alb 水平及體重指標能更客觀地評價患者的營養狀況。多項研究報道，GNRI 對心衰患者的死亡風險和再入院風險均具有獨立預測價值，同營養預后指數（PNI）及營養狀態評分（CONUT）等其他營養不良風險評估工具相比較，GNRI 在評價慢性心衰患者營養狀況方面，擁有更好的敏感性及特異性［8-9］。本研究依據高齡HFpEF 患者的預后進行分組，對可能影響預后的原因進行單因素分析后發現，預后不良組營養不良發生率高，GNRI、BMI、Alb、Hb、糖尿病發病率等營養相關指標與預后良好組比較差異有統計學意義。經回歸分析顯示，GNRI 為高齡HFpEF 患者心衰再次入院及死亡的獨立危險因素。

PCT 是降鈣素前肽物質，臨床上被廣泛應用于診斷及判斷細菌感染的嚴重程度，在無感染的患者中，PCT 可由炎性細胞因子和腸充血內毒素促進從肝臟和外周血單核細胞釋放［10］。由HFpEF 引起的循環瘀血可導致器官功能受損，造成機體釋放特定的分子模塊，該物質與細菌攜帶的分子片段相似，也能被免疫細胞表面的受體所識別，激活機體免疫應答系統，分泌大量PCT，并引起類似感染的全身炎癥反應，炎癥反應同神經內分泌系統一樣，對心臟血流動力學及后期的心室重塑都有重要影響［11-12］。有多項研究表明，PCT 可作為潛在的心衰標志物，其在非活動期感染的HFpEF 患者中也可出現升高，且與心功能分級呈正相關［13-14］。本研究排除了活動性細菌感染的病例，在非細菌感染的2 組HFpEF 患者中，PCT 水平仍有顯著性差異，考慮這與HFpEF 患者多臟器缺血、心肌細胞受損密切相關，與既往多項研究結果一致［15-16］。本研究Logistic回歸分析顯示，PCT 是影響非活動性感染期高齡HFpEF 患者預后不良的獨立危險因素。

圖2 PCT 與NT-proBNP 相關性分析

NT-proBNP 是心室肌在壓力及牽拉作用下產生的肽類激素，《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》將其列為診斷心衰的指標之一，并指出其可用于病情嚴重程度和預后的判斷［1］。曹娟等［17］進行的針對1 846 例HFpEF 患者的多中心研究表明，NTproBNP 是HFpEF 患者全因死亡的獨立因素。本研究在此基礎上分析了GNRI 及PCT 與NT-proBNP的相關性，結果顯示GNRI 與NT-proBNP 呈負相關，PCT 與NT-proBNP 呈正相關。由此可推斷，GNRI 及PCT 可作為推測HFpEF 患者預后的有效依據。本研究還分析了GNRI 及PCT 的相關性，結果顯示兩者之間存在負相關（r=-0.189，P=0.030），推測主要原因為營養不良導致的高齡HFpEF 患者免疫功能紊亂，使機體激發免疫應答后釋放炎性介質，進一步刺激了PCT 的分泌。為進一步評估GNRI、PCT 水平及二者聯合檢測對高齡HFpEF 患者的診斷價值，本研究繪制了ROC 曲線，三者的AUC 分別為0.851、0.927 及0.961。結果顯示，較之單一檢測，聯合檢測可提高預測結果的敏感性及特異性。GNRI 及PCT 的cutoff 值提示要加強對GNRI＜81.30 及PCT＞0.1 ng/ml 的高齡HFpEF 患者的營養評估及觀察隨訪，盡早去除營養不良因素及炎性狀態，提高高齡HFpEF 患者的生存率。

本研究存在以下不足：（1）為單中心研究，缺乏多中心數據結果；（2）本研究未對臨床結局進一步分析；（3）本研究未對患者出院后的炎癥水平及營養不良干預情況進行隨訪。

綜上所述，GNRI 及PCT 是非活動感染期的高齡HFpEF 患者預后不良的獨立危險因素，二者具有顯著的相關性，聯合檢測在高齡HFpEF 患者預后評估中具有重要臨床價值。