低分子肝素聯合通竅化栓湯治療特魯索綜合征伴急性腦梗死三例報道

楊燕，吳遠華，蔡靜，曹麗平

特魯索綜合征是一種副腫瘤綜合征，主要表現為惡性腫瘤相關的神經系統疾病［1］，其最常見的并發癥為動脈栓塞腦梗死［2-3］。研究指出，低分子肝素是治療特魯索綜合征的常用藥物［4］，其治療時間至少為3～6個月［5］，盡管進行了抗凝治療，但大多數患者亞急性期D-二聚體水平仍然升高，且長時間使用抗凝劑導致患者出血風險相應增加，甚至并發腦出血［6］。因此，尋找一種能穩定治療特魯索綜合征伴急性腦梗死的方法具有重要現實意義。本文報道3例采用低分子肝素聯合通竅化栓湯治療的特魯索綜合征伴急性腦梗死患者的診療過程，以期為臨床醫生治療特魯索綜合征伴急性腦梗死提供一定經驗、借鑒。

1 病例簡介

患者1，女，81歲，主因“右側肢體無力4月余，加重10 d余”于2022-05-06收住貴州中醫藥大學第一附屬醫院神經內科。癥見：右側肢體無力，右上肢上舉困難，右手不能持物，右下肢需攙扶站立，言語謇澀難懂，找詞困難，反應遲鈍，無心悸、胸悶，無頭暈頭痛、耳鳴，無意識障礙及暈厥等不適，精神萎軟，納眠尚可，二便調，舌紫暗，苔白膩，脈弦滑。既往史：口腔鱗癌伴右頜下及縱隔淋巴結、雙肺、肝臟、椎骨轉移，高血壓，2型糖尿病，膽道梗阻支架置入術，余無特殊。體格檢查：生命體征平穩，心、肺、腹檢查無異常。專科查體：意識清楚，無幻覺，理解力下降，部分運動性失語，雙側瞳孔等圓等大3 mm，右側鼻唇溝稍變淺，右側口角下垂，雙耳聽力粗測下降，伸舌右偏，余顱神經（-），四肢肌張力正常，左上肢肌力4級，左下肢肌力4+級，右上肢近端肌力3級、遠端肌力2級，右下肢近端肌力4級、遠端肌力4級，感覺檢查不合作，雙下肢腱反射（+），右側羅索里莫征、巴彬斯基征（+），腦膜刺激征（-）。美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分8分。輔助檢查：入院時顱腦DWI檢查提示左側放射冠、基底核區、顳葉、枕葉有梗死病灶，見圖1A；顱腦MRA檢查提示雙側大腦中動脈M1段、M2段狹窄，見圖1B。入院時D-二聚體10.31 mg/L（參考范圍＜0.55 mg/L），糖鏈抗原19-9 673 U/ml（參考范圍≤30 U/ml），糖鏈抗原72-4 44.8 U/ml（參考范圍＜6.9 U/ml）。結合患者癥狀、體征、輔助檢查結果，西醫診斷為特魯索綜合征伴急性腦梗死，中醫診斷為中風-中經絡，辨證為“瘀血阻滯夾痰濕”，給予低分子肝素皮下注射聯合通竅化栓湯加減治療，具體方劑：大血藤30 g、見血飛15 g、金毛狗脊15 g、血三七10 g、水蛭10 g、石菖蒲12 g、天麻15 g、黃芪30 g、半夏15 g、膽南星15 g、陳皮12 g，水煎取200 ml藥液，分3次服用，1劑/d。治療20 d后復查D-二聚體為2.19 mg/L，繼續采用上述治療方案。

圖1 患者1顱腦DWI+MRA檢查結果Figure 1 Brain DWI+MRA examination results of case 1

2022-05-27，患者右側肢體無力改善，右上肢上舉可，持物困難，獨立步行穩，吐字較前清晰，找詞稍困難，反應正常，納眠可，二便調，舌暗，苔白膩，脈弦滑。專科查體：意識清楚，無幻覺，理解力正常、部分運動性失語改善，雙側瞳孔等圓等大3 mm，右側鼻唇溝無明顯變淺，右側口角稍下垂，雙耳聽力粗測下降，伸舌稍右偏，余顱神經（-），四肢肌張力正常，左上肢肌力5級，左下肢肌力4+級，右上肢近端肌力4+級、遠端肌力3級，右下肢近端肌力5級、遠端肌力4+級，感覺檢查對稱正常，雙下肢腱反射（+），右側羅索里莫征、巴彬斯基征（+），腦膜刺激征（-）。NIHSS評分4分。患者出院，囑其出院后口服利伐沙班，定期于門診調整中藥方。出院后4個月患者出現牙齦出血，停用利伐沙班，僅給予通竅化栓湯加減治療，未見其他出血情況。

患者2，女，65歲，主因“確診卵巢癌2年余，復發轉移6月余”于2021-09-07收住貴州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，癥見：輪椅推入，意識清楚，精神疲軟，腹脹，肢軟無力，不能站立，偶有心悸，無胸悶及呼吸困難，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，納可，睡眠欠佳，感尿痛、尿急，大便調，舌淡紅，苔薄白，脈細澀。既往病史：高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。曾在其他醫院輸注去白細胞懸浮紅細胞6 U，否認有輸血反應，余無特殊。查體：輕度貧血貌，心、肺正常，視診腹部膨隆，全腹深壓痛，可捫及多個不規則包塊，質韌，活動度差，移動性濁音（-）。神經系統查體：右側鼻唇溝、額紋變淺，伸舌稍右偏，余顱神經（-），四肢肌張力正常，左側肢體肌力4級，右側肢體肌力5級，雙下肢無水腫。NIHSS評分6分。入院時查D-二聚體9.56 mg/L，纖維蛋白原6 g/L（參考范圍2～4 g/L），糖鏈抗原CA125 883 U/ml（參考范圍0～35 U/ml）。顱腦DWI檢查提示右側頂葉、半卵圓中心存在梗死病灶，見圖2。故請神經內科進行會診，結合患者癥狀、體征、輔助檢查結果，西醫診斷為特魯索綜合征伴急性腦梗死，中醫診斷為積聚，結合患者癥狀、舌脈象辨證為“氣虛血瘀”，給予低分子肝素皮下注射聯合通竅化栓湯加減治療，具體方劑：大血藤30 g、見血飛15 g、金毛狗脊15 g、血三七10 g、水蛭10 g、石菖蒲12 g、天麻15 g、黃芪30 g、白術12 g、（炙）甘草6 g，水煎取200 ml藥液，分3次服用，1劑/d。治療6 d后復查D-二聚體3.68 mg/L，纖維蛋白原4.563 g/L，繼續采用上述治療方案。

圖2 患者2顱腦DWI檢查結果Figure 2 Brain DWI examination results of case 2

2021-09-18，患者意識清楚，精神尚可，腹脹、肢軟無力較前好轉，可自由活動，右側鼻唇溝、額紋無明顯變化，納可，睡眠改善，稍感尿痛、尿急，大便調，舌紅，苔薄白，脈細澀。查體：輕度貧血貌，心、肺正常，視診腹部膨隆，全腹深壓痛，可捫及多個不規則包塊，質韌，活動度差，移動性濁音（-）。神經系統查體：右側鼻唇溝、額紋變淺，伸舌稍右偏，余顱神經（-），左側肢體肌力4+級，右側肢體肌力5級，四肢肌張力正常，雙下肢無水腫。NIHSS評分3分。患者出院，囑其出院后口服利伐沙班，定期在門診調整中藥方，出院后1月余復查D-二聚體1.80 mg/L，6個月后患者出現大便變黑，停用利伐沙班，僅給予通竅化栓湯加減治療，之后未出現出血癥狀。

患者3，男，71歲，因“頭痛伴視物模糊21 h余”于2022-05-04收住貴州中醫藥大學第一附屬醫院神經內科，癥見：頭暈、頭痛，頭暈呈昏沉感，頭痛呈脹痛，伴視物模糊，無意識障礙及一過性黑蒙，無言語不利，無吞咽困難、飲水嗆咳，無二便失禁，精神尚可，納眠可，二便調，舌暗紫，苔白，脈弦。2 d前于其他醫院診斷為“膽管癌”。患者既往有吸煙史、飲酒史，余無特殊。體格檢查：生命體征平穩，心、肺、腹正常。神經系統查體：神清語利，高級認知功能正常，查體合作，雙眼視力粗測稍下降，雙側視野向右側偏盲，余顱神經（-），四肢肌力及肌張力正常，共濟運動完成可，痛觸覺對稱存在，生理征存在，病理征未引出，腦膜刺激征（-）。NIHSS評分1分。入院查D-二聚體9.84 mg/L，癌胚抗原 6 μg/L（參考范圍2～4 μg/L）。顱腦DWI檢查提示左側顳葉、雙側枕葉有梗死病灶，見圖3A；顱腦CTA檢查顯示左側大腦中動脈遠側分支減少，見圖3B，考慮為大腦中動脈M4段閉塞，左側椎動脈纖細，考慮為發育不良。胸部CT檢查提示肝臟多發低密度影，轉移瘤待查。西醫診斷為特魯索綜合征伴急性腦梗死，中醫診斷為中風-中經絡，辨證為“氣滯血瘀”，給予低分子肝素皮下注射聯合通竅化栓湯加減治療（去天麻加陳皮、當歸），具體方劑：大血藤30 g、見血飛15 g、金毛狗脊15 g、血三七10 g、水蛭10 g、石菖蒲12 g、天麻15 g、黃芪30 g、陳皮15 g、當歸15 g，水煎取200 ml藥液，分3次服用，1劑/d。因患者不愿意靜脈抽血，故未復查D-二聚體，繼續采用上述治療方案。

圖3 患者3顱腦DWI+CTA檢查結果Figure 3 Brain DWI+CTA examination results of case 3

2022-05-15，患者無明顯頭暈、頭痛，無昏沉感，無視物模糊，精神尚可，納眠可，二便調，舌暗，苔白，脈弦。專科查體：神清語利，高級認知功能正常，查體合作，雙眼視力粗測稍下降，雙側視野無明顯偏盲，余顱神經（-），四肢肌力及肌張力正常，共濟運動完成可，痛觸覺對稱存在，生理征存在，病理征未引出，腦膜刺激征（-）。NIHSS評分0分。患者出院，囑其出院后口服利伐沙班，定期于門診調整中藥方。治療4個月后患者出現牙齦出血，停用利伐沙班，僅給予通竅化栓湯加減治療，未見其他出血情況。

2 討論

1865年Trousseau首先報道了血栓栓塞事件與癌癥之間的關系，其特征是惡性腫瘤導致血液呈高凝狀態，血栓形成風險增加，之后人們將癌癥患者并發各種血栓栓塞事件稱為特魯索綜合征。目前，特魯索綜合征的發病機制尚不完全清楚，可能包括纖維蛋白沉積、腫瘤缺氧、腫瘤誘導的炎性反應等［7］；抗凝治療是預防特魯索綜合征患者發生血栓栓塞事件的主要方法［2］，但其治療效果不清楚［8］、抗栓效果有限［9］。既往研究表明，癌癥患者一旦發生卒中，其總體預后很差，中位生存期僅為4.5個月［9］。

特魯索綜合征所致的血液高凝狀態屬于中醫學“血瘀”范疇。《諸病源候論》提到，“血之在身，隨氣而行，常無停積”和“氣為血帥”均表明血隨氣行，當氣機阻滯則致血行不暢，因而易致血瘀狀態。《醫林改錯》中有云：“元氣既虛，必不能達于血管，血虛無氣，必停留而瘀。”表明氣虛不能推動血液在脈道運行，則成瘀。唐容川《血證論》中有云：“吐衄便漏，其血無不離經，蓋血初離經，清血也、鮮血也。然既是離經之血，雖清血鮮血，亦是瘀血。”概括了出現離經之血亦可致瘀血。綜上，血瘀的形成是氣滯血阻、氣虛血停、離經之血所致。腦梗死在中醫學中屬“中風”范疇，中風病因病機多樣，主要包括以下三點：（1）一是情志所傷，血行于上，氣血逆亂，直沖犯腦，血瘀腦竅而中風，正如《素問》中言：“大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥。”（2）二如李東垣所說“正氣自虛”，即氣虛致血瘀或陰虛難以制陽，風陽內動，易為中風。（3）三是飲食不節，損傷脾胃，釀生痰濕，痰濕與瘀相夾，腦絡瘀阻而中風，如《黃帝內經》所言：“仆擊、偏枯……肥貴人，則膏梁之疾也。”總之，中風無外乎風、火、痰、瘀、虛五端，其中血瘀貫穿始終。因此，當體內血瘀停滯時，易致中風。

《血證論·瘀血》提到“故凡血證，總以祛瘀為要”，“舊血不去，則新血斷然不生，瘀血之去，則新血日生”。《先醒齋醫學廣筆記》中對于出血所致瘀血，提出了“無論清凝鮮黑，總以祛瘀為先”的觀點。由此可見，祛瘀為治療血瘀之基本。對于中風，李中梓在《醫宗必讀》中說：“治風先治血，血行風自滅。”建議采用活血化瘀治療風證，如血液運行正常，則風證自然好轉［10］。《素問》中提出中風的病機為“血菀于上”，無論何種病因、何種病理改變，“血菀于上”為中風的統一病機，故重視中風治血理論，以活血化瘀法為基礎治療，效果明顯。

活血化瘀為治療血瘀致中風之關鍵，其方可選通竅化栓湯加減，該方具有活血化瘀、散血消癥的功效，方中大血藤具有活血化瘀的功效，見血飛為“四大血藥”之一，具有活血舒筋、鎮痛的功效，二藥為君藥，合用能消散瘀血、通經活絡；水蛭具有逐瘀通經的功效，血三七可活血散瘀，二藥為臣藥，合用具有破積消瘀的功效；石菖蒲、金毛狗脊和天麻同為佐藥，其中石菖蒲可行氣化痰、開閉竅之氣，金毛狗脊可舒筋祛風，天麻具有息風止痙、平肝定驚的功效；正虛而生癥瘕、積聚，病久亦可致虛，而使藥黃芪可扶助正氣，助機體驅邪外出。通竅化栓湯全方標本兼顧，共奏活血消癥的功效。現代藥理學研究發現，血三七可減輕血液聚、凝狀態，抗血小板聚集，進而發揮抗血栓的作用［11］。研究表明，血三七水煎液可有效降低全血黏度、全血還原黏度、紅細胞聚集指數［12］，此外其還具有抗腫瘤作用［13］。水蛭含有水蛭素，水蛭素具有直接抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、抗凝和抗血小板聚集等作用，其可減輕血液高凝狀態，且不會發生血小板減少癥［14-15］。大血藤具有抗腫瘤［16］、舒張血管的作用［17］，其可拮抗微循環灌注量下降，減輕神經功能缺損程度，降低腦梗死面積百分比［18］。石菖蒲具有抗腫瘤、保護心血管的作用，此外其還可以減輕認知障礙［19］。黃芪在抗腫瘤、保護腦血管方面具有明顯效果［20］。

本文3例患者辨證論治，均選擇常規抗凝治療聯合通竅化栓湯加減治療，治療后患者癥狀均有所好轉，查D-二聚體水平均較入院時下降，NIHSS評分亦較入院時降低；出院后患者出現牙齦出血、黑便等出血癥狀，考慮與使用抗凝劑有關，故停用抗凝劑，繼續使用通竅化栓湯加減治療。隨訪至今，3例患者均未出現出血癥狀，亦未再發腦梗死或其他血栓栓塞事件，病情相對平穩，故推測通竅化栓湯可預防特魯索綜合征患者再發血栓形成。

綜上，當惡性腫瘤患者D-二聚體升高并伴有急性腦梗死時，應考慮特魯索綜合征的可能，早期使用常規抗凝劑聯合通竅化栓湯加減治療能有效降低患者D-二聚體水平，減輕其神經功能損傷程度，且血栓栓塞事件再發風險較低，患者預后良好。但本研究僅為病例報告，樣本量較小，故低分子肝素聯合通竅化栓湯治療特魯索綜合征伴急性腦梗死的具體效果仍有待大樣本量研究進一步證實。

作者貢獻：曹麗平進行文章的構思與設計，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理；吳遠華、蔡靜進行文章的可行性分析；楊燕進行文獻/資料收集、整理，負責撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。