益生菌聯(lián)合雙環(huán)醇治療非酒精性脂肪性肝病臨床觀察*

李 娜，王牧婷，王 樂，呂曉敏，吉遠珍，花慧蓮，李 陽

（江蘇省泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除乙醇及明確肝損傷因素所致，以彌漫性大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯牟±響ば愿闻K損傷［1］。NAFLD 包括非酒精性脂肪性肝炎，若患者未接受針對性治療，部分可發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌。目前，NAFLD 的發(fā)病機制尚未明確，肥胖及脂肪變性等均會對腸道菌群產(chǎn)生影響，脂肪變性是導致患者發(fā)生NAFLD 的主要危險因子［2］。研究表明，益生菌可防止或改善脂肪肝模型小鼠肝臟脂肪變性，阻止纖維化發(fā)生［3］，對NAFLD 患者的肝功能及血脂、血糖、炎性因子水平、肝脂肪浸潤度均有不同程度的影響，但存在爭議［4］。本研究中探討了益生菌聯(lián)合雙環(huán)醇治療NAFLD的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經(jīng)影像學診斷確診為NAFLD；無酗酒史或折合乙醇量每周低于140 g；臨床資料完整。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號為KY 202003901），患者及家屬均簽署知情同意書。

排除標準：伴肝癌或處于肝硬化代償期；伴肝、腎、肺、內分泌等原發(fā)性疾病；妊娠期或哺乳期；入組前4周曾接受果乳糖類、微生態(tài)制劑、抗菌藥物等對胃腸動力產(chǎn)生影響的藥物治療；精神障礙或溝通障礙。

退出標準：主動要求終止治療；發(fā)生嚴重藥品不良反應，經(jīng)臨床醫(yī)師評估需終止治療。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2020年4月至2021年9月收治的NAFLD 患者93 例，按隨機數(shù)字表法分為對照組（47 例）和觀察組（46 例）。對照組患者中，男32 例，女15 例；年齡18～67 歲，平均（40.40±13.90）歲。觀察配對組患者中，男27 例，女19 例；年齡18～66 歲，平均樣本（40.11±13.91）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。僅對照組1例患者服用雙環(huán)醇片后出現(xiàn)頭暈、肢體散在紅色皮疹，患者主動要求終止治療，故退出本研究；其余患者均未出現(xiàn)藥品不良反應。故最終納入92例患者，重新比較兩組患者的一般資料，對照組患者中，男32 例，女14 例；年齡18～67 歲，平均（37.65 ± 11.02）歲。觀察組患者的一般資料不變。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均進行飲食控制（脂肪、糖類等）、健康宣教、用藥教育等，制訂中等量有氧運動（每周4 次，每次超過30 min）。對照組患者口服雙環(huán)醇片（北京協(xié)和藥廠有限公司，國藥準字H20051712，規(guī)格為每片50 mg），每次25 mg，每日3次；觀察組患者在對照組基礎上口服枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊（北京韓美藥品有限公司，國藥準字S20030087，規(guī)格為每粒250 mg），每次500 mg，每日2次。兩組患者均連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）肝酶指標。于治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用AllegraX - 12R 型離心機（美國貝克曼庫爾特有限公司）離心（轉速為3 500 r/min）10 min，分離上清液，采用AU5800 型全自動生化分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司）檢測丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）及谷氨酰轉移酶（GGT）水平。2）血脂代謝指標及體質量指數(shù)（BMI）。按肝酶指標檢測方法檢測三酰甘油（TG）和總膽固醇（TC）水平；測量患者身高及治療前后的體質量，并計算BMI。3）白細胞介素6（IL-6）和脂多糖（LPS）。分別于治療前后抽取患者空腹上肢靜脈血各3 mL，離心（轉速為3 500 r/min）10 min，用吸管將上清液移入無菌管中，做好標記后立即凍存于-80 ℃冰箱。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定IL-6和LPS水平，嚴格按試劑盒說明書操作。4）脂肪肝改善情況。采用肝臟超聲（功率為100 W，頻率為5 MHz）評估患者的脂肪肝改善情況，根據(jù)脂肪肝病灶范圍劃分，記錄為重度、中度、輕度、完全消退。5）安全性：治療1 個月、3個月、6個月后隨訪，統(tǒng)計兩組患者的藥品不良反應發(fā)生情況。

療效判定：肝酶指標恢復正常，肝臟超聲示脂肪肝消退，為治愈；肝酶指標回落≥50%，肝臟超聲示好轉，為顯效；30%≤肝酶指標回落＜50%，肝臟超聲示無明顯改變，為有效；肝酶指標回落＜30%，肝臟超聲示無明顯改變甚至加重，為無效。總有效=治愈+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以±s表示，行配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表1至表5。

表1 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=46］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=46］

表2 兩組患者肝酶指標比較（±s，U/L，n=46）Tab.2 Comparison of liver enzyme indexes between the two groups（±s，U/L，n=46）

表2 兩組患者肝酶指標比較（±s，U/L，n=46）Tab.2 Comparison of liver enzyme indexes between the two groups（±s，U/L，n=46）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05。表3至表5同。Note：Compared with those before the treatment，aP ＜0.05；Compared with those in the control group after the treatment，bP ＜0.05（for Tab.2-5）.

組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后ALT 129.57±40.29 71.26±27.06a 135.28±29.95 56.21±25.06ab AST 77.30±26.12 45.78±16.11a 84.54±26.09 35.11±16.41ab GGT 94.67±46.38 75.35±39.22a 102.43±37.91 59.08±36.28ab

表3 兩組患者血脂代謝指標及BMI比較（±s，n=46）Tab.3 Comparison of blood lipid metabolism indexes and BMI between the two groups（±s，n=46）

表3 兩組患者血脂代謝指標及BMI比較（±s，n=46）Tab.3 Comparison of blood lipid metabolism indexes and BMI between the two groups（±s，n=46）

組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后TG（mmol/L）2.42±1.11 1.95±1.02a 2.28±0.81 1.53±0.71ab TC（mmol/L）5.07±0.89 3.71±0.78a 5.06±1.05 3.08±0.84ab BMI（kg/m2）27.32±3.05 26.16±2.76a 27.37±2.26 25.10±1.97ab

表4 兩組患者IL-6及LPS水平比較（±s，n=46）Tab.4 Comparison of IL-6 and LPS levels between the two groups（±s，n=46）

表4 兩組患者IL-6及LPS水平比較（±s，n=46）Tab.4 Comparison of IL-6 and LPS levels between the two groups（±s，n=46）

組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后IL-6（ng/L）69.33±14.60 68.50±14.87a 69.72±16.56 61.97±16.61ab LPS（U/L）157.26±16.94 147.26±16.51a 158.17±17.50 155.22±17.18ab

表5 兩組患者脂肪肝改善情況比較［例（%），n=46］Tab.5 Comparison of the improvement of fatty liver between the two groups［case（%），n=46］

3 討論

NAFLD 患者可能有不同的癥狀表現(xiàn)及不同程度的肝功能受損，若未及時治療，極有可能導致肝衰竭甚至肝癌。目前，其發(fā)病機制的相關研究中，腸道微生態(tài)失衡及腸黏膜屏障損害的研究較多。枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊含屎腸球菌和枯草桿菌，均是健康人腸道中的正常菌群。服用后，可直接補充正常生理活菌，抑制腸道內有害細菌過度繁殖，調整腸道菌群。腸道微生態(tài)是機體內部最大的微生態(tài)系統(tǒng)，其中棲息著大量細菌，在人類糞便中有近1/ 3 的細菌［5］。通過與宿主的長期協(xié)同進化，腸道內龐大的微生物群體已與機體發(fā)展為密不可分的關系［6］。可通過多種環(huán)境條件的相互作用影響機體的生理及病理代謝過程［7］。

NAFLD 患者多數(shù)肥胖，易發(fā)生肝臟脂肪沉積，脂蛋白運輸發(fā)生改變，從而導致脂代謝紊亂。枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊可降低血清TG及TC水平，提示其可能是改善NAFLD 患者血脂代謝指標的輔助方法［8］。NAFLD患者腸道中擬桿菌占比明顯升高，但乳酸桿菌、雙歧桿菌、大腸桿菌占比呈下降趨勢［9］。在腸黏膜上皮中，增加禁食誘導脂肪因子的表達可減少機體脂肪沉積，發(fā)揮抗炎作用。擬桿菌可抑制禁食誘導脂肪因子的表達，從而導致NAFLD 患者發(fā)生脂肪積累［10］。益生菌可增加腸道內有益菌的數(shù)量，提升有益菌在腸道內的競爭優(yōu)勢，調節(jié)腸道內微生態(tài)平衡，抑制小腸內細菌的過度滋生，從而調節(jié)胃動力，改善肝臟脂肪沉積［11］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的ALT，AST，GGT 水平均顯著更低，與LIU 等［12］的研究結果一致；兩組患者治療后的BMI 均較治療前顯著降低，且觀察組顯著更低，提示飲食干預和運動干預可降低BMI，益生菌聯(lián)合雙環(huán)醇治療干預效果更佳。

腸源性內毒素水平的升高與小腸細菌過度生長、細菌移位或黏膜通透性改變等有關，可能促使NAFLD發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎，若腸源性內毒素進一步聚集還會加重肝損傷，發(fā)展為不可逆損傷［13］。腸道原有益生菌減少，產(chǎn)氣桿菌、大腸埃希菌等有害菌群增加是患者菌群失調的主要表現(xiàn)［14］。產(chǎn)氣桿菌、大腸埃希菌均屬革蘭陰性桿菌，可產(chǎn)生LPS，會導致肝細胞出現(xiàn)脂質過氧化，從而損害肝細胞［15］；且LPS 可通過其他信號途徑激活胰島細胞，導致多種炎性因子釋放，對肝臟的炎癥和病理損傷起介導作用。腸道生物屏障功能受損會激發(fā)IL-6等促炎介質釋放，引發(fā)肝臟的氧化應激和炎性損傷，導致肝細胞凋亡、壞死，促進非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)生和發(fā)展［16］。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的血清IL-6 和LPS 水平均顯著低于對照組，提示益生菌可抑制NAFLD 患者的肝纖維化，減輕機體炎性反應，與文獻［17］研究結果一致。

綜上所述，益生菌聯(lián)合雙環(huán)醇治療NAFLD 的短期療效良好，可有效改善患者的肝功能及血脂代謝水平，降低血清IL - 6 和LPS 水平，且安全性良好。但本研究觀察時間較短，后續(xù)將研究長期療效及停藥后療效如何維持等。