梗阻性直腸癌圍手術期治療

唐驍文,崔 榮,張華宇

(上海市嘉定區中醫醫院普外科,上海 嘉定 201899)

不同于西方發達國家,我國直腸癌發病比結腸癌要更為普遍[1]。臨床上多數直腸癌患者在確診時已屬于進展期,約有9.3%～15.0%的直腸癌患者確診時會伴有腸梗阻表現[2]。直腸癌伴有的腸梗阻是閉袢式梗阻,梗阻較多發生于直腸上段或直乙交界處,可引起腸壞死、腸穿孔及腹膜炎,因此梗阻性直腸癌(obstructive rectal cancer,ORC)常需要盡早進行外科手術,但急診手術治療死亡率高達20%[3]。隨著外科治療理念的進步、內鏡腹腔鏡技術的發展、腫瘤相關藥物的研發以及對直腸癌治療的深度總結,ORC進入了綜合治療新階段,特別是可切除的ORC,如何選擇更為合理的治療方案存在一定的討論空間。本文就ORC圍手術期的治療進行綜述。

1 急診手術

在過去很長一段時間內,臨床確診ORC后都是首選考慮盡早手術干預,手術既需解除腸梗阻也要兼顧腫瘤切除。手術方式的選擇通常有2種思路。第1種是先手術治療腸梗阻再行手術根治腫瘤。首先通過腸造口減壓解除消化道梗阻,如結腸袢式造口術或末端回腸造口術(臨床主要對可切除的ORC選擇末端回腸造口進行減壓處理腸梗阻,而在腫瘤不可切除的情況下選擇結腸袢式造口術)。在造瘺手術后,再糾正因腸梗阻造成的營養狀況下降、電解質紊亂等全身狀況,待患者一般情況恢復后行直腸惡性腫瘤的根治手術,最后再行手術關閉造口。這種治療方式也被稱為三期手術。由于手術分期,可有效調整患者基本狀況,做好術前評估及手術準備,但是分期手術并不降低圍手術期的并發癥,且患者需多次住院手術、醫患雙方通常需要花費大量的時間精力。第2種是1次手術同時處理腸道梗阻及直腸腫瘤,主要的手術方式包括Hartmann術、Dixon手術、Miles術等。其中,Hartmann術最為經典,該術式圍手術期死亡率相對較低,手術時間短、術中術后并發癥少。特別是對于一般情況差、基礎疾病多的老年患者來說,Hartmann術是一種具有較高性價比的術式。到目前為止Hartmann手術在臨床仍有較高的使用頻率,不過Hartmann手術的缺陷也很明顯,即術后也需要接受二期造口還納手術來恢復腸道的連續性[4],這也是Hartmann術被稱為二期手術方案的原因。另外,Hartmann術后雖然有一定比例的患者因腫瘤復發或術后治療未行造口回納手術,但生活質量明顯下降。相比Hartmann術的高效,臨床對選擇Dixon手術則謹慎得多。ORC患者通常伴有明顯的營養不良,且因長時間的腸道梗阻可造成腸道血運障礙、電解質紊亂、酸堿失衡和腸道菌群易位等情況,直接一期手術切除吻合,術后吻合口漏的概率高,一旦吻合口漏發生,術后患者死亡率可高達25%～45%[5]。與ORC一期切除術后吻合口漏相關的因素較多,除了因腸道梗阻血運障礙造成的腸道水腫之外,比較明確的因素還有高齡、存在糖尿病等基礎疾病、腫瘤分期相對晚、營養不良以及存在因糞水污染造成的腹膜炎等,某種程度上這些因素也是阻礙臨床醫生選擇一期切除吻合手術的原因。所幸隨著圍手術期處理水平的提升、抗生素的進步、術中腸道處理方法的改進(如術中充分的腸道灌洗可明顯降低術后吻合口漏的概率)以及營養支持治療理念的深入,越來越多的學者采取一期切除吻合的方法直接治療ORC,國內外研究顯示[6-7]在ORC急診手術中選擇一期切除吻合術,花費較少,住院次數較少,同時,與一期切除二期吻合術比較并發癥發生率差異無統計學意義,一期手術在治療中存在一定的可實施性及優越性。世界急診外科學會(World Society of Emergency Surgery,WSES)制定的《結腸癌和直腸癌急診指南:梗阻和穿孔》[8]中也推薦對于梗阻性結直腸癌在排除吻合口漏危險因素后,可首選行一期切除吻合手術。而對于存在高危因素的ORC,臨床如選擇采取一期切除吻合,則通常加腸造瘺術作為常用術式[9],這樣可有效規避術后吻合口漏,只是如此一來,患者仍需要面對多次手術,顯然這是很多患者不愿接受的。

此外,因回腸直腸吻合術術后吻合口漏的風險低,ORC急診手術也可選擇次全結腸切除術或全結腸切除術,不過,早年的一項多中心隨機對照試驗[10]顯示,2種不同的外科手術(全/次全結腸切除術與節段性結腸切除術加術中結腸灌洗)在發病率和死亡率上沒有差異,全/次全結腸切除術不優于節段性結腸切除術。現在臨床上已較少選擇該術式,除非術中發現結直腸多發惡性病灶或升結腸存在缺血穿孔等情況。

2 手術橋

隨著內鏡及介入技術在新世紀的長足發展,金屬支架(metallic stents,MS)和經肛腸梗阻引流管(transanal drainage tubes,TDT)在臨床使用越來越多。MS和TDT目前是結直腸梗阻術前橋接治療的主要手段。臨床對MS作為結直腸梗阻的手術橋(bridge to surgery,BTS)已有大量的研究及總結,主要的爭議點是MS雖然作為結直腸梗阻的BTS可以減少患者手術創傷及手術次數,但仍存在支架置入后腸穿孔、支架移位、再梗阻、出血和疼痛等并發癥,且支架本身可能對腫瘤細胞擴散造成長期影響[11-12]。歐洲胃腸內鏡學會(European Society of Gastrointestinal Endoscopy,ESGE)在2014年的指南[13]中僅建議在術后死亡風險增加和/或70歲以上的患者中使用MS作為姑息性惡性結直腸梗阻的橋梁治療。但2020年ESGE對指南[14]進行了更新,建議可通過多學科討論決定手術前使用MS作為橋梁治療,但要求操作需由內窺鏡專家來執行。最近的研究表明,通過MS序貫手術治療梗阻性結直腸癌與急診腸造口后手術根治梗阻性結直腸癌相比,5年無疾病和總生存率基本相同,但MS序貫手術的患者一期吻合術率更高、永久性結腸造口率更低[15],而由MS造成的如穿孔等不良事件完全可以通過內鏡醫生技術提高來降低到一個非常低的程度[12]。

TDT與MS相比,有基本相似的安全性,但醫療費用更為低廉。臨床常用的TDT為Dennis導管,可通過注水孔注入溶劑,從而達到沖洗引流糞便、減輕腸道壓力的效果。與MS相同,作為結直腸梗阻的BTS治療手段,術前使用TDT越過腫瘤進行減壓引流后再擇期手術,也可提高一期腸吻合的概率[16]。不過,TDT通常不會長期留置,且置管后常需要對腸道持續沖洗來清除腸腔內積存的糞便,留置時間及便捷度欠佳。相比于MS,TDT的優勢在于,對于低位直腸梗阻,特別是距肛緣5 cm以內的惡性低位直腸梗阻:MS置入后常出現肛門疼痛、吻合口滲漏和保肛困難等問題,因此,低位直腸梗阻通常并不推薦腸道支架作為橋接治療[17]。TDT與MS兩者作為BTS在結直腸梗阻治療上孰優孰劣,目前暫無明確定論。

雖然目前臨床已逐步接受BTS的思路,但是對于MS或TDT放置后最佳的手術時機尚無定論。ESGE2020指南[14]建議間隔約2周,但該建議基于低質量證據。相關的臨床研究也存在一定分歧:DE ROOS等[18]認為間隔4周后手術切除是總生存期(Overall Survival,OS)的獨立預后因素,因此建議在MS放置后BTS間隔>4周,以獲得更好的短期和長期結局。LIM等[19]認為在MS放置間隔2周內接受手術的患者的全身復發率較低。SATO等[20]報道,間隔時間超過16 d是降低無復發生存率的獨立危險因素,>35 d的間隔是術后并發癥的獨立危險因素。OH等[21]報道BTS支架置入術與手術之間的橋接間隔>2周對于較低的造口形成率和較高的腹腔鏡入路手術率更有利,而張蘭等[22]研究認為間隔8～10 d為最佳,有助于限期手術術后恢復。筆者認為,臨床對于內鏡橋接后序貫手術的時機選擇,應該以腸道梗阻明確解除、腸管水腫明顯消退、水電解質紊亂得到及時糾正、營養狀況有效改善為基準,患者一般情況的良好恢復對于手術的安全及術后的恢復是有效保證。

總體而言,TDT和MS作為BTS避免了結直腸梗阻患者直接面對急診手術,為患者贏得一定的時間,有利于術前準確分期、營養改善、充分腸道準備以及手術方式的選擇。

3 腹腔鏡手術與直腸癌保肛

在ORC BTS序貫手術治療中,腹腔鏡手術越來越受臨床醫生青睞。腹腔鏡直腸癌手術目前被認為是直腸癌手術的標準選擇,手術可在不影響長期腫瘤學結果的情況下提供有利的短期結果[23]。然而,因ORC存在機械性腸梗阻而被認為是腹腔鏡手術的禁忌癥:腸梗阻后腹腔手術區域不足可導致腹腔鏡手術腸道損傷風險升高。臨床醫生可通過BTS或腸造瘺等方式處理腸梗阻后,選擇腹腔鏡手術。中低位直腸癌手術治療的金標準是遵循全直腸系膜切除術(total mesorectal excision,TME)原理的低位直腸前切除術[24],傳統ORC開腹手術很難充分暴露腹膜返折以下平面的組織層次及結構,手術視野局限、手術操作空間狹小,特別是男性骨盆更為深窄,當直腸腫瘤位置低時,TME的完整性難以保證,甚至時常因暴露腫瘤遠端困難不得不切除肛門,行Miles術。通過腹腔鏡行低位直腸前切除手術可使外科醫生能夠直接觀察狹窄的盆腔并進行準確而的銳性解剖,從而允許更精確的TME,確保TME的完整性[25]。相關研究[26]表明結直腸癌伴腸梗阻腸道支架置入后序貫腹腔鏡手術對比序貫開放性手術,兩者的5年無病生存期和總生存率無差異,但序貫腹腔鏡手術術中出血量更少,淋巴結清掃更多,術后住院時間更短。由此可見,越來越多的臨床醫師傾向選擇序貫腹腔鏡手術確實順理成章。

對于低位直腸癌而言,無論是否伴有腸道梗阻,都需要關注保肛這個問題。臨床有超過半數的直腸癌是中低位直腸癌,而患者對保肛的需求隨著時代發展也越發強烈。既往研究[27]表明低位直腸癌伴梗阻并不是根治性切除及保肛術的絕對禁忌證,通過手術中全結腸灌洗、預防性回腸造口等治療手段,結合合理的營養支持,可使得保肛成為可能。臨床上低位直腸癌保肛手術的方式有多種,如TME手術、經肛切除吻合的Parks、改良Bacon、TaTME、直腸括約肌間切除術(intersphincteric resection,ISR)等,其中ISR手術被認為是直腸癌極限保肛的終極術式[28]。理論上講只要可切除,ORC患者都可選擇以上術式,但一般來說ORC術前分期都比較晚,可能需要術前新輔助治療后才能更好的考慮保肛。至于是選擇BTS還是腸造瘺后新輔助治療來為保肛鋪路都是可以接受的,相比過去,患者擁有了一定的選擇權。另外,腹腔鏡手術的發展使得高質量TME手術成為可能,臨床已經能完成腫瘤下緣距齒狀線1 cm的直腸癌保肛手術。低位ORC患者在“保命還是保功能”這個問題上可選擇的余地相比以前更變大。

4 新輔助放化療、新輔助免疫治療

受限于盆腔結構,直腸癌患者本身就存在完整手術切除難度較大、保肛率低、局部復發率及并發癥發生率高的問題。而ORC多為Ⅱ期以上,更易出現無法獲得最佳的腫瘤切除術和全直腸系膜切除術的情況[29]。目前臨床對于局部進展期直腸癌(locally advanced retal cancer,LARC)主要采用以手術為主、新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,nCRT)的綜合方案進行治療[30]。針對ORC患者,使用“BTS+nCRT+手術”治療方案的研究也越來越多。張嘉偉等[31]報道,新輔助化療作為急性左側惡性結直腸梗阻BTS的安全性和可行性結果顯示,新輔助化療組術后造口率顯著低于手術組,手術組術后1年局部腫瘤復發多于新輔助化療組,2組患者術中失血量、術后時間、術后1年局部區域復發、術后1年死亡率、術后腫瘤標志物均無差異,但新輔助化療組并發癥總數較手術組高。LUEDERS等[32]研究發現腫瘤性結直腸梗阻在支架置入后通過新輔助化療可增加手術R0切除率。雖然通過“BTS+nCRT+手術”治療方案可提高ORC的治療效果,但nCRT本身也存在不足:直腸癌的nCRT并不提高患者的長期生存率,且可導致術后并發癥,另外大約20%的LARC患者對nCRT不敏感,如果腫瘤在nCRT后進展,這些患者可能會錯過根治性手術的機會[33]。nCRT已被證明對降低腫瘤分期和降低局部晚期直腸癌局部復發率的益處[34],結合相關臨床研究,對于分期較晚的ORC應推薦“BTS+nCRT+手術”的治療思路。

隨著腫瘤靶向藥物以及免疫檢查點抑制劑越來越多的應用,臨床提出了新輔助免疫治療(neoadjuvant immunotherapy,nIT)。來自荷蘭的NICHE Ⅰ/Ⅱ期研究[35]結果顯示,對可切除的dMMR/MSI-H型結直腸癌患者術前給予新輔助雙免治療,手術后病理學完全緩解(pathologic complete response,pCR)率高達60%。而最新的2023年美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南[36]也修改了針對結直腸癌先行檢測MSI/MMR狀態的建議,早前指南[37]建議將這種檢測限制在疑似轉移的患者,而新的指南建議所有新診斷的患者都應先行檢測,這可能意味著免疫檢查點抑制劑的適用范圍可能不再是晚期轉移患者。目前nIT在臨床仍然處于前瞻性試驗狀態,雖然很可能成為結直腸癌患者新的標準治療方案,但仍需大樣本量的總結來支持。

5 加速康復及營養支持

與其他類型的癌癥相比,結直腸癌患者營養不良發生率高,絕大多數梗阻性結直腸癌患者都存在不同程度的營養不良。營養不良的患者對手術耐受力下降,術后的并發癥出現率和病死率高,住院時間更長,疾病預后也更差[38]。歐洲臨床營養與代謝學會(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism,ESPEN)[39]建議在所有癌癥治療過程的早期都應對患者進行營養風險篩查。臨床醫師術前可通過2002年營養風險篩查(nutrition risk screening,NRS 2002)、營養不良通用篩查工具(malnutrition universal screening tool,MUST)、主管全面營養評估法(subjective global assessment,SGA)、控制營養狀態評分(controlling nutritional status score,CONUT)、預后營養指數(prognostic nutritional index,PNI)等對患者進行一般營養狀況評估,進而選擇合適的營養干預措施。營養支持分為腸內營養(enteral nutrition,EN)及腸外營養(parenteral nutrition,PN)。PN相對EN副作用更多,如高血糖、電解質異常、PN相關肝病和代謝性骨病等。EN更符合生理,有助于維持腸道完整性,提高免疫功能并防止腸粘膜萎縮[40]。有營養不良風險的患者首選口服營養補充劑(oral nutritional supplements,ONS)作為腸內營養措施,術前使用ONS可以減少結直腸腫瘤術后感染性并發癥(包括吻合口漏)[41],ESPEN也推薦所有營養不良的癌癥和腹部大手術的高危患者,術前給予ONS作為腸內營養支持[42]。不過,因ORC存在機械性腸梗阻,術前很難立刻應用“腸內營養優先”原則[43],常需要PN和EN協同處理,臨床可根據不同的整體治療思路,調整不同的營養支持方案,盡量做到口服營養支持。

加速康復外科理念(enhanced recovery after surgery,ERAS)是通過在圍手術期應用已證實的安全有效的措施以減少手術對患者的刺激、降低手術的并發癥發生,從而加速患者康復。在臨床上ERAS較早地被應用于結直腸癌手術,已有諸多隨機臨床試驗和薈萃分析[44-46]表明ERAS的應用能縮短結直腸腫瘤手術后的住院時間、改善結直腸癌患者預后,早期開始經口營養可加速結直腸手術后的胃腸道恢復,且不會增加術后并發癥發生,還增加了結直腸癌患者術后承受額外治療的潛力,例如手術后的輔助化療、靶向免疫治療等。ERAS理念傳入國內后也迅速發展,結合祖國醫學,出現了中西結合加速康復外科方案,可見臨床對ERAS的熱情度還是較高的,盡管如此,由于與傳統飲食恢復理念完全不同,部分臨床醫生對ERAS術后早期喂養的理念仍持相對保守的態度,思想的轉變仍需要時間。

筆者認為,通過ERAS管理結直腸手術其獲益性已比較明確,臨床應提高ERAS理念的接受度,ORC患者營養狀況差是普遍情況,營養支持不僅僅是術前的治療,更應貫穿于ORC的圍手術期,甚至可擴展到整個治療周期。

6 多學科綜合治療

多學科綜合治療(multidisciplinary treatment,MDT)是以患者病情為中心,組織相關學科的專家共同討論,制定最適合患者的治療方案的一種診療模式[47]。MDT作為現代腫瘤患者治療和管理的重要工具,被多個腫瘤學指南推薦。結直腸癌患者的MDT討論可匯集結直腸癌相關學科(包括影像學、放射學、外科、內窺鏡和腫瘤學等)的優勢,通過多位專家的共同商議可顯著提高手術質量,減少局部復發,促進腫瘤的規范化治療[48]。中國臨床腫瘤學會《結直腸腫瘤診療指南2023》[49]中推薦對于中低位直腸癌患者應進行MDT討論(Ⅰ級推薦)。對于ORC患者是否建議術前MTD討論目前臨床未達成共識。筆者認為,ORC通常局部分期較晚,手術一期切除吻合的難度高,限期手術常需內鏡操作技術支持,還涉及nCRT、ERAS以及保肛問題,整體治療步驟多,涉及到多學科,在條件允許下應行MDT討論。通過MDT討論可以對ORC患者進行綜合評估及技術支持,借鑒他科醫師的意見和處理,可避免外科醫師過度沉浸于專科思維,從而減少不理想的決定,增加治療機會。最近一項來自于瑞典的針對術前多學科團隊評估與局部進展期結直腸癌關系的研究表明,經多學科綜合治療評估后的局部進展期結直腸癌手術R0切除比例顯著升高[50]。不過,雖然MDT作為一種診療策略得到大多數臨床醫師認可,但目前并沒有明確的證據表明MDT與生存曲線之間存在關聯、MDT能為患者帶來可衡量的益處[51]。一部分臨床醫生認為MDT討論非常耗時,有時會延遲治療的啟動,對患者不利。臨床ORC患者大部分病情都比較急重,常需迅速處置,因此短時間內組織MDT會診確實存在一定困難。

7 小結

順應時代發展,在ORC治療中,傳統的三段式外科手術模式正在逐步被替代,臨床醫師已不再局限于急診外科手術這一單個思路。雖然治療的主體方式仍是外科手術,但整體模式和步驟已明顯演變。術前的MDT討論,可有效制定整體計劃,通過TDT或MS的置入可基本代替原先的腸造口術,術前充分的營養支持以及新輔助治療為手術根治提供更好的基礎條件,腫瘤手術根治也完全可以從急診手術改為限期手術,再加上腹腔鏡技術的應用,直腸癌TME的實施更精準,有保肛需求的患者也能得到更多的的滿足,圍手術期的ERAS管理,可為患者術后進一步治療提供保障。可以預見,更多的患者將在這些治療策略里獲益。