難治性類風濕關節炎影響因素分析

余雅坤 王 鑫 王紅霞 王明霞 沈海麗

類風濕關節炎(rheumatoidarthritis,RA)是以侵蝕性、對稱性多關節炎為主要臨床表現的全身性自身免疫性疾病。盡管慢作用抗風濕藥物(disease- modifying antirheumatic drugs,DMARDs)在RA治療中已取得廣泛療效,但有研究表明,6%～21%的RA患者對包括DMARDs在內的藥物治療反應欠佳,表現為病情持續不緩解或反復發作,甚至出現進行性關節破壞,成為難治性類風濕關節炎(refractory rheumatoid arthritis,RRA)[1]。歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)工作組于2021年將RRA定義為“經過至少兩種作用機制不同的生物或靶向合成的抗風濕性藥物(b/tsDMARDs)治療失敗,癥狀和(或)體征仍然持續存在的RA患者”[2]。中國風濕病學專家提出把“經過兩種csDMARD結合1種b/tsDMARD治療超過3～6個月后,DAS28-ESR仍高于5.1”作為中國RRA患者的特征[3]。本研究通過對2021年1～10月就診于蘭州大學第二醫院風濕免疫科門診及住院部的RA患者進行問卷調查及臨床資料分析,探討RRA的影響因素,旨在為其臨床診治提供依據,方便在診治過程中預知RA發展為RRA的可能性,以期降低RRA的患病率。

資料與方法

1.一般資料:選取2021年1～10月在蘭州大學第二醫院風濕免疫科門診及住院部收住的60例RA患者作為研究對象,將其分為難治組(n=23)和普通組(n=37)。

2.納入標準:(1)符合2010年ACR/EULAR RA分類標準[4]。(2)根據目前的治療標準(達標治療)治療至少1年。(3)2021年中國RRA疾病特征:①藥物治療失敗史:a.根據EULAR頒布的RA 治療指南,經過兩種csDMARDs聯合1個bDMARD或1個tsDMARD治療3～6個月后仍然治療失敗;b.無法減少糖皮質激素(glucocorticoids,GC)治療(GCs≤10mg潑尼松或同等劑量);②疾病活動評估: DAS28-ESR>5.1;③同時考慮疲勞、足部關節炎、影像學進展、關節外表現及共病等因素[3]。將符合2021中國RRA疾病特征者納入難治組,不符合的納入普通組。(4)患者及家屬對本研究知情同意,自愿參與本次調查。

3.排除標準:①伴有重要臟器功能不全;②伴有精神障礙;③妊娠或哺乳期女性;④臨床資料不完整。

4.方法:本研究采用問卷調查進行研究。調查問卷是根據相關文獻并基于我國學者現有研究基礎上的自擬問卷。問卷由受訪者個人信息調查表(包括性別、年齡、文化程度、家庭人均月收入)、既往RA病情調查表(包括病程、既往口服GC單日最大劑量、起病時關節腫痛情況、既往用藥史、是否合并其他疾病)、Morisky服藥依從性評分表(包括是否有時忘記服藥、是否覺得要堅持治療計劃有困難等),收集患者首次就診的實驗室指標(包括ESR、CRP、抗CCP抗體、RF-IgG、RF-IgA、RF-IgM、IgA、IgM、IgG)[5]。問卷的填寫采用一對一問答的形式進行,不進行誘導、暗示及主觀臆想,在2021年1～10月就診于蘭州大學第二醫院風濕免疫科門診及住院部的RA患者中,發放問卷75份,進行一對一問卷調查,根據排除標準剔除不合格問卷后得到有效問卷共60份,應答率為80.00%,將此60例患者納入研究并分組,間隔1周后采用同一問卷進行重測,重測信度為72.87%。本研究獲得蘭州大學第二醫院醫學倫理學委員會批準(倫理學審批號:2022A-212)。

5.質量控制:(1)問卷的質控:本次調查所使用的自擬問卷,是根據本研究的研究目的和內容,結合相關背景,參考國內外文獻所得,在正式使用前對38例患者進行預調查,并根據預調查內容適當調整。調查表Cronbach′s α系數為0.707。(2)調查員質控:調查員由蘭州大學第二醫院1名在讀碩士研究生和蘭州大學第二醫院風濕免疫科1名主治醫生組成,調查前對全部調查員進行培訓。(3)數據錄入采用雙人平行錄入,并且進行交叉核驗,同時使用EpiData 3.1軟件進行邏輯檢查,避免數據遺漏或出錯。

結 果

1.一般數據比較:納入調查的60例患者中,難治組男性6例,女性17例;普通組男性6例,女性31例;患者年齡為20～76歲,平均年齡為48.85±1.64歲。兩組年齡、性別比較,差異無統計學意義,具有可比性,詳見表1。

表1 一般資料比較

2.RRA影響單因素分析:兩組患者性別、年齡、文化水平、以及IgG、IgM、IgA等水平比較,差異無統計學意義;兩組患者病程、起始治療方案中是否包含甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)、是否合并骨質疏松(osteoporosis,OP)、既往口服GC的單日最大量(潑尼松或同等劑量)、藥物依從性評分以及DAS28-ESR、抗CCP抗體、RF-IgA、RF-IgM、RF-IgG水平比較,差異有統計學意義(P<0.05),詳見表2。

表2 RRA單因素分析

3.RRA影響多因素分析:二元Logistic回歸分析顯示RA患者合并OP、既往口服GC單日最大量、高效價抗CCP抗體(OR>1,P<0.05)為RRA發生的獨立危險因素,另外,起始治療中包含MTX為保護因素(OR<1,P<0.05),詳見表3。

表3 RRA多因素分析

4.ROC曲線下面積分析:OP、抗CCP抗體、既往口服GC單日最大量及起始治療方案中包含MTX的ROC曲線結果,詳見表4、圖1所示。ROC 曲線分析可見合并OP、既往口服GC單日最大量和抗CCP抗體對RRA具有較高的預測準確性,既往口服GC單日最大量>12.5mg/d對RRA預測的敏感度為82.6%,特異性為81.1%;抗CCP抗體>92.665RU/ml對RRA預測的敏感度為82.6%,特異性為86.5%(表5)。

表4 不同指標預測RRA的曲線下面積

表5 最佳界值結果

圖1 不同指標預測RRA的ROC 曲線

討 論

RA作為風濕免疫科最常見的疾病,但仍有部分RRA患者暴露于多種DMARDs中無法獲益,由于RRA的發生機制尚不明確,故臨床中識別出難治患者為時已晚,治療難度大,因此,明確RRA形成的影響因素,為在疾病早期對患者進行風險分層提供依據,對高危患者采取更積極的治療策略,以求達到低疾病活動度或緩解,縮短疾病持續時間,降低RRA的患病率。

本研究中單因素分析顯示,兩組患者病程、藥物依從性評分、DAS28-ESR以及類風濕因子(rheumatoid factor,RF)水平比較,差異有統計學意義。有研究表明,RA病程越長,軟骨破壞率越高,病程少于5年與病程5～10年的RA患者比較,軟骨病變的檢出率分別為21.1%和58.3%[6]。長病程患者易合并抑郁狀態,抑郁癥作為炎癥性風濕病致殘的獨立危險因素,大大降低了RA對治療的反應性及獲得緩解的可能[7～9]。有調查表明,RA患者藥物依從性極低,在我國約有62%的RA患者不遵從醫生制定的DMARDs處方[10]。郭錦煜等[11]研究同樣認為,藥物依從性低是目前RA控制不佳的重要危險因素,與本研究結果一致。一項前瞻性研究證明,RA緩解的早期預后因素主要是疾病活動性和放射學評分,ESR與炎癥水平呈正相關,且DAS-ESR值能在一定程度反映病情活動,高水平DAS28-ESR往往預示難以緩解的炎性狀態,造成難治[12]。據報道,RF與抗CCP抗體對侵蝕性病程有預測價值,其高基線值與更嚴重的放射學損傷相關,故血清陽性的病例或許更易進展為RRA[13]。

單因素分析易受混雜因素干擾,而多因素分析能辯認出較獨立的影響因素。本研究多因素分析結果提示,兩組患者既往口服GC單日最大量存在明顯差異,雖已有試驗證明GC可緩解RA關節腫痛及晨僵癥狀,改善病情活動,延緩影像學進展[14]。但與既往研究不同的是,本研究發現,RA患者口服GC單日量越大,越容易進展為RRA,且當劑量>12.5mg/d時,對RRA發生的預測敏感度為82.6%,特異性為81.1%。一項國外研究同樣提示,RA患者前期GC治療失敗史與后期對b/tsDMARD治療反應欠佳相關,并以GC劑量≥3mg/d為獨立臨界值[15]。GC可能導致RA患者致殘致畸風險升高,且兩者呈明顯劑量依賴性,每天口服GC的RA患者中有25%出現脊椎畸形,未使用過GC的對照組中僅為13%[16]。GC量在2.5～7.5mg/d時RA患者發生脊椎骨折風險升高約2倍,超過7.5mg/d時則增加至4倍以上,停止口服GC后,所有骨折風險則迅速下降至基線[17]。此外,GC與感染、心血管疾病、腎臟疾病、胃腸道反應、糖尿病、肥胖癥的發生風險均密切相關[18]。殘疾與合并癥的出現無疑增加了RA的治療難度,使其更容易進展到難治階段。

本研究中難治組合并OP的患者顯著多于普通組,此與Hauser等[19]調查結果相似,OP在 RA 患者中的發生率約為一般人群的2倍。OP與全身炎癥和細胞因子釋放(如TNF-α和IL-6)相關,炎癥-RANKL/RANK/OPG系統介導的破骨細胞活動增加,以及抗CCP抗體介導的破骨細胞激活,都是骨丟失的決定因素[20～22]。GC在RA治療中的廣泛應用,抑制間充質干細胞分化為成骨細胞,減少骨基質中糖蛋白的產生,繼發性激活甲狀旁腺功能,促進破骨細胞的成熟和活化,導致骨微結構的損傷和骨數量、質量的下降[23]。近年來有研究認為,骨硬化蛋白抗體可作為治療OP的新靶點,但其已被證明可能會促進TNF-α誘導的p38和NF-κB的活化而加重RA病情[24]。故RA與OP相互作用,彼此限制用藥,使機體炎癥和骨破壞加劇,誘導RA進展為RRA。

抗CCP抗體作為RA診斷中最重要的生物學標志物之一,是評估病情活動的重要依據,也是侵襲性病程的預后指標[13]。本研究結果同樣支持該結論,RRA患者既往首次就診時的抗CCP抗體效價明顯高于普通RA患者,抗CCP抗體>92.665RU/ml預測RRA發生的敏感度為82.6%,特異性為86.5%。相比于抗CCP抗體陰性的RA患者,陽性者會表現出更嚴重的Th17/Treg失衡及高水平炎性細胞因子,尤其當抗CCP抗體持續存在時,B淋巴細胞被不斷募集從而持續激活免疫反應[25]。意味著嚴重關節破壞和關節外表現的HLA-DRB1共享表位等位基因(SE),被證明與抗CCP抗體相關,兩者存在協同作用,共同誘導RA的發生與加重[26,27]?？傊?具有高效價抗CCP抗體的RA患者往往病情更重,更易伴隨嚴重放射學損傷,對TNF-α抑制劑治療反應性普遍不及一般患者,治療難度大,是RRA的高危因素[28]。

本研究提示RA患者起始治療方案中包含MTX是難治發生的可能保護性因素,2021年ACR指南同樣建議對未接受過DMARDs治療的中高疾病活動度RA患者使用MTX起始治療[29]。MTX作為RA治療的基石,通過增加腺苷水平,激活細胞內級聯反應,促進整體抗炎狀態,還能激活腺苷A2A受體,限制泡沫細胞的形成,刺激膽固醇反向轉運,發揮心臟保護作用,為RA患者提供顯著生存益處[30,31]。有研究表明,使用MTX與未使用MTX的RA患者病死率風險比為0.4,而其他csDMARDs則對病死率無明顯影響,故在診斷后早期引入MTX可能是改善預后最重要的步驟,能在一定程度避免RRA的發生[32,33]。

既往已有對RA預后不良因素的探索,本研究進一步證實口服GC單日劑量越大、抗CCP抗體效價越高以及合并OP的RA患者更易進展為RRA,起始治療方案中包含MTX具有保護意義。因此,在疾病早期完善OP和骨量減少的篩查,對無禁忌證患者盡可能采取MTX起始治療,對高?；颊呒皶r引入b/tsDMARDs,或許能夠降低RRA的發病風險。

本研究樣本量較小,兩組患者間文化水平、家庭收入、DAS28-ESR、RF值等指標雖未納入影響因素,但現有數據趨勢及既往研究結果提示,更大規模的樣本量可能會帶來統計學方面的改變。本研究為回顧性分析,所涉及的實驗室檢查僅為就診期間一次的化驗結果,僅用一次數據反映一段時間的炎性狀態難免存在偏倚。目前關于RRA影響因素的研究較少,期待相關大型前瞻性研究,探索預測RRA的生物學標志物,為該人群今后的診療策略提供新思路。