心房顫動對使用MitraClip治療二尖瓣反流術后影響的Meta分析

蔡小桃 張 超 嚴斐斐

二尖瓣反流(mitral regurgitation,MR)是現代社會中常見的心臟瓣膜疾病,尤其在老齡人群中發生率較高,美國75歲以上人群中二尖瓣反流的發生率為9.3%,我國老年人群二尖瓣反流發生率高達26.9%[1]。經導管二尖瓣鉗夾術MitraClip是目前臨床應用最為廣泛的MR介入治療技術之一,股靜脈穿刺后經房間隔入左心房、左心室,采用二尖瓣夾合器夾閉二尖瓣前后葉,改善二尖瓣反流。2013年和2019年美國食品藥品監督管理局(FDA)分別批準了MitraClip在高危退行性二尖瓣反流和功能性二尖瓣反流中的應用,目前MitraClip已成為世界范圍內有顯著癥狀的高齡二尖瓣反流患者的標準治療手段[2～4]。

心房顫動(atrial fibrillation,AF)在MR患者中發生率明顯增加, 在擬行MitraClip治療患者中占到31.7%～67.7%,10年隨訪中發生率高達50%[5,6]。研究證實,AF是二尖瓣反流患者外科治療術后的危險因素,但AF對MitraClip治療的術后影響不明確[7]。本研究采用Meta分析方法,對二尖瓣反流合并心房顫動患者行MitraClip治療后全因死亡、植入失敗、因心力衰竭再住院及腦卒中進行評價,了解心房顫動對于MitraClip術后的影響,為臨床提供客觀的循證醫學證據。

資料與方法

1.納入標準:(1)研究對象:經胸超聲心動圖或經食管超聲心動圖檢查確診為二尖瓣反流的患者,包括原發性二尖瓣反流和繼發性二尖瓣反流,并且行MitraClip治療。(2)研究類型:中、英文發表的臨床研究。(3)研究分組:二尖瓣反流合并心房顫動(MR+AF)為觀察組,二尖瓣反流不合并心房顫動(MR+non-AF)為對照組。(4)結局指標:全因死亡(all-cause death)、植入失敗(procedural failure)、腦卒中(stroke)、因心力衰竭再住院(heart failure related hospitalization)。

2.排除標準:排除個案報道、綜述或會議摘要,排除數據不完整或無法獲取全文的研究。

3.檢索方式:通過計算機檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺等數據庫,英文檢索詞包括:“MitraClip”、“transcatheter mitral valve repair”、“percutaneous mitral valve repair”、“atrial fibrillation”;中文檢索詞包括:“二尖瓣緣對緣修復”、“ MitraClip”、“二尖瓣介入治療”、“經皮二尖瓣修復”、“心房顫動”。檢索時間從建庫至2022年1月。

4.文獻篩選和數據提取:經兩位研究員獨立搜索、篩選及提取相關文獻資料,并進行交叉核對。文獻提取內容包括:所納入研究的作者、文獻發表的年限、研究的樣本量、隨訪時間以及結局指標等。研究對象的基線資料包括:年齡、性別、是否合并心房顫動、高血壓、冠心病等。

5.所納入文獻的治療評價:對于納入的非隨機對照研究使用紐卡斯爾渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)進行治療評價,內容包括人群選擇、可比性和結局評價或暴露評價3個評價標準,隊列研究滿分13星,病例-對照研究滿分9星,評分結果5星及以上為高質量研究;對于隨機對照研究使用Cochrane手冊評價文獻質量,包括隨機分配方法、分配隱藏、結局數據完整性等項目。

6.統計學方法:使用Cochrane系統提供的Review-Manage 5.4軟件進行數據分析,二分類變量使用比值比(OR),連續性變量使用均數差(MD)分析統計量,計算95%可信區間(CI)。用χ2檢驗評估各項納入研究之間的異質性,以I2判斷異質性大小:I2≤50%,提示各項研究間無異質性,采用固定效應模型;如果I2>50%,提示各項研究間有異質性,采用隨機效應模型。通過漏斗圖是否對稱判斷是否存在發表偏倚。

結 果

1.納入文獻及評價結果:通過搜索關鍵詞最初獲得文獻97篇,閱讀題目及摘要刪除不相關文獻、重復文獻、個案報道、綜述等,通讀全文經篩查后最終納入文獻8篇,其中6篇為多中心研究,2篇為單中心研究;7篇為非RCT研究,1篇為RCT研究。總共納入研究的患者22949例,其中MR+AF組12246例,MR+non-AF組10703例。所納入研究的基線特征詳見表1。采用Cochrane手冊以及NOS量表對納入的文獻進行質量評價,本研究所納入的7篇非RCT研究均為5星以上高質量文獻,1篇RCT研究使用Cochrane手冊評價為高質量研究。

表1 基線特征

圖1 文獻篩選流程

2.納入研究終點事件Meta分析結果

(1)全因死亡:共8項研究[5, 8～14]報道了全因死亡,MR+AF組12110例,MR+non-AF組共10636例;各項研究之間不存在統計學異質性(I2=0,P=0.77),采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示,MR+AF組行MitraClip介入治療后全因死亡率高于MR+non-AF組,差異有統計學意義(OR=1.41, 95% CI:1.28～1.55,P<0.05),詳見圖2。

圖2 MR+AF組與MR+non-AF組在行MitraClip術后全因死亡的Meta分析

(2)植入失敗:共6項研究[5, 8, 9, 11～13]報道了MitraClip植入失敗,其中MR+AF組4391例,MR+non-AF組共2783例;6項研究之間無統計學異質性(I2=3%),采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示,MR+AF組行MitraClip介入治療植入失敗事件發生率MR+non-AF組間比較,差異無統計學意義(OR=1.04, 95% CI:0.86～1.24,P>0.05),詳見圖3。

(3)因心力衰竭再住院:共4項研究[5,8,11,13]報道了因心力衰竭再住院,MR+AF組3853例,MR+non-AF組共2279例;4項研究之間存在統計學異質性(I2=51%),采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示兩組在行MitraClip介入治療后,因心力衰竭再住院事件間比較,差異無統計學意義(OR=1.42, 95% CI:0.99～2.05,P>0.05),詳見圖4。

圖4 MR+AF組與MR+non-AF組在行MitraClip術后因心力衰竭再住院的Meta分析

(4)腦卒中:共6項研究[5, 9, 11～14]報道了術后新發腦卒中,MR+AF組8530例,MR+non-AF組共8444例;各項研究之間存在統計學異質性(I2=58%),采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示,兩組在行MitraClip介入治療后,腦卒中發生率比較,差異無統計學意義 (OR=1.05, 95% CI:0.43～2.57,P>0.05),詳見圖5。

圖5 MR+AF組與MR+non-AF組在行MitraClip術后腦卒中的Meta分析

3.發表偏倚:對治療后終點事件全因死亡及植入失敗事件行漏斗圖分析(圖6、圖7),結果顯示,納入的研究存在發表偏倚。

圖6 全因死亡漏斗圖

圖7 植入失敗漏斗圖

討 論

MitraClip是經皮介入的緣對緣瓣膜修復術,通過夾合二尖瓣前后瓣葉,以達到改善二尖瓣反流的作用。已有多項臨床研究證實了MitraClip的有效性及安全性。EVEREST Ⅱ隨機對照研究5年隨訪結果顯示,MitraClip組與外科手術組的死亡率比較,差異無統計學意義,且MitraClip組手術成功患者的再次手術率不高[15]。針對功能性MR患者的COAPT研究,比較藥物和MitraClip治療,3年隨訪結果發現,無論早期接受MitraClip還是藥物治療后心力衰竭加重、挽救性植入MitraClip,患者均可獲益[16]。亞太注冊研究MARS中,共納入163例MR患者,發現MitraClip手術成功率約為93.9%,術后MR程度和心功能均有明顯改善[17]。

2020 年美國心臟病學會/心臟協會(AHA/ACC)指南推薦 MitraClip 可應用于外科極高風險或有外科禁忌的退行性MR患者[4]。MR可引起AF,而AF本身也可通過引起瓣環擴張而加重MR[18]。Kessler等[5]和Kaur等[6]研究發現,擬行MitraClip治療的MR患者中有31.7%～67.7%合并有AF,在長達10年的隨訪中發現MR合并有AF患者高達50%。目前已有多項研究探討AF對MitraClip術后的影響,但結果具有爭議。近年亞太心臟病協會專家共識中也僅提出MitraClip適用于MR合并新發AF患者,且證據等級低[17]。

EVERESTⅡ研究探討了心臟節律對MitraClip術后的影響,研究分析結果顯示,MR+AF組與MR+non-AF組的術后全因死亡比較,差異無統計學意義[12, 15]。Velu等[9]研究多因素回歸分析發現,年齡≥80歲、男性、NT-proBNP≥5000g/L與術后全因死亡顯著相關,但AF與術后全因死亡比較,差異無統計學意義 。但Velu等[9]研究中納入患者均合并有冠狀動脈疾病和左室功能不全,在行MitraClip治療前就存在干擾因素,而Herrmann等[12]研究的隨訪時間僅為術后1個月,缺乏長期研究結果。在一項長達3年的隨訪研究中,MR+AF組全因死亡均明顯高于MR+non-AF組[5]。本項Meta分析結果顯示,MR+AF組在行MitraClip治療后全因死亡明顯高于MR+non-AF組,且差異有統計學意義,提示AF是MR患者行MitraClip治療后的全因死亡的危險因素。

植入失敗定義為MitraClip植入術后即刻超聲心動圖提示收縮期二尖瓣口左心房側存在中度及以上程度反流。Giordano等[13]研究顯示,兩組間MitraClip植入失敗無明顯區別,但MR+AF組相較于MR+non-AF組在植入過程中消耗更多MitraClip裝置(39.3%和30.9%)。Herrmann等[12]研究發現,盡管兩組在手術植入時間比較,差異無統計學意義,但MR+AF組植入過程更為困難,表現為術中MitraClip裝置僅夾住一個瓣葉的概率要高于MR+non-AF組(13%和3%)。一種猜測是心臟不規律搏動可引起瓣葉無規則啟閉甚至抖動,這對Clip夾閉瓣葉的過程造成影響,不利于操作。因此有研究提出術前對AF患者進行干預治療,轉為竇性心律可能會降低手術植入的失敗率。本研究分析發現,MR+AF組與MR+non-AF組在行MitraClip植入失敗上比較,差異無統計學意義,即使存在操作困難,AF對MitraClip手術植入失敗無顯著影響。

納入研究中有6項對術后腦卒中進行了評估,結果顯示AF對MitraClip術后腦卒中發生無明顯影響。AF時心房無效收縮,在舒張末期不能將心房內的血液泵入心室,血流淤積心房內,引起心房內徑擴大。既往有研究提出左心房內徑大小和腦卒中發生率相關。EVEREST Ⅱ研究發現,MitraClip治療1年后左心房內徑較基線指標有明顯減小,但COAPT研究中MR 患者行MitraClip治療后左心房內徑較術前沒有明顯變化,然而兩項研究術后腦卒中發生率均較低。有研究考慮可能與MitraClip術后常規使用抗凝藥物有關[11]。

既往研究證實MitraClip能在一定程度上改善MR患者術后心功能,而AF本身會引起心臟功能的惡化,對于合并AF的MR患者行MitraClip治療后心功能能否改善,可以通過術后因心力衰竭再住院觀察[19,20]。Gertz等[11]研究顯示,較單純藥物治療,合并AF的MR患者在使用MitraClip治療后因心力衰竭再住院明顯減低(52.1%和71.6%),提示MitraClip也能明顯改善合并AF的MR患者心功能。Shah等[14]研究也顯示MR+AF患者在MitraClip治療后心功能有明顯的改善。本項Meta分析結果顯示,MR+AF組相較于MR+non-AF組心力衰竭再住院雖有增加的趨勢,但與MR+non-AF間比較,差異無統計學意義,AF對于MR+AF術后因心力衰竭再住院無明顯影響。

本項Meta分析存在以下不足:①納入研究僅有1篇為隨機對照研究;②目前國內沒有相關臨床研究,存在人群選擇的差異性;③納入研究隨訪時間跨度大,降低了研究的可比性;④納入文獻均為公開發表的臨床研究,可能存在發表偏倚和收錄不全的問題。總之,心房顫動是二尖瓣反流行MitraClip介入治療后全因死亡的危險因素,但這仍需開展大型隨機對照研究予以進一步證實。