慢性阻塞性肺疾病患者外周血MMP2水平Meta分析

梁雪杰 劉維英

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)以持續的呼吸道癥狀和氣流受限為主要特征[1]。中國20歲及以上普通成年人群COPD的發生率為8.6%[2]。其表現出來的病程遷延及病情反復發作,顯著降低了患者的生活質量和機體勞動力,造成嚴重的病死率。吸煙是COPD的主要危險因素。既往研究表明,基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)與COPD的發病機制存在聯系[3, 4]。有動物研究證明了基質金屬蛋白酶抑制劑可顯著減緩暴露于香煙煙霧的豚鼠肺氣腫的發展[5]。

MMPs是一組內肽酶,包括MMP1、MMP2、MMP12等在內的23個成員,主要與細胞外基質(extracellular matrix,ECM)的重塑有關[6]。MMP2在許多生理和病理條件下發揮重要作用。有研究表明,將肺中表達高水平MMP2蛋白的人類潛伏性基質金屬蛋白酶2轉基因小鼠與野生型小鼠暴露于霧化香煙煙霧提取物中兩周后比較,轉基因小鼠表現出顯著的肺氣腫改變,因此可以認為肺中潛在基質金屬蛋白酶2的過度表達會導致短期吸入香煙煙霧提取物后肺氣腫的發生[7]。Durga等[8]研究表明COPD患者血清MMP2水平顯著升高,并推測MMP2可以作為穩定COPD的獨特生物學標志物。此外,也有研究表明,COPD患者血清MMP2水平較健康吸煙者減低[9]。本研究通過對公開發表的COPD患者外周血中MMP2水平的病例對照研究進行Meta分析,以確定外周血MMP2在COPD中的潛在作用。

資料與方法

1.檢索策略:本次Meta分析是根據PRISMA-NMA報告規范進行的[10]。PROSPERO注冊號為CRD42022311285。分別在中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻服務系統、萬方數據知識服務平臺、維普網、PubMed和Embase數據庫中檢索建庫至2021年11月與COPD和MMP2相關的文獻。主要的檢索詞包括慢性阻塞性肺疾病、慢性氣道阻塞、基質金屬蛋白酶2、COPD和MMP2等。

2.文獻納入與排除標準:納入標準:①以研究COPD患者外周血MMP2水平為主題的病例對照研究;②研究能夠提供完整數據以顯示MMP2水平。COPD的診斷標準是吸入支氣管擴張劑后1秒率(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)<70%,依據肺功能分為輕度、中度、重度和極重度[1]。排除標準:①重復文獻;②動物實驗、系統綜述、個案病例或非病例對照研究;③研究標本為非外周血(如痰液或肺泡灌洗液等)。

3.數據提取及文獻質量評價:數據提取:從符合標準的文獻中提取第一作者、發表年份、國家、年齡、性別、COPD疾病穩定性、MMP2測量方法和外周血MMP2水平等信息。MMP2水平以四分位數間距的均數和標準差顯示。對于原始研究只提供了樣本中位數、最大值和最小值,或者第一和第三、第四分位數的,使用Luo等[19]的估計方法估算均值及標準差。文獻質量評價:本次Meta分析由兩位獨立評審員使用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)評分進行文獻質量評價。如有任何意見不統一,則采納第3位評審員的意見。納入研究的基本情況詳見表1。

表1 納入研究的基本情況

4.統計學方法和數據分析:應用Reveman 5.4統計學軟件對數據進行統計分析。在數據分析過程中使用SMD和95%CI來整合單位不同或測量方法不一致的連續性數據,以評估COPD組及健康對照組外周血MMP2水平差異。依據Q檢驗和I2檢驗進行異質性檢驗,當統計學異質性顯著(即P<0.1或I2>50%)時選擇隨機效應模型,否則選擇固定效應模型。通過亞組分析及敏感度分析明確異質性的來源。

結 果

1.文獻檢索結果:最初檢索到1819篇文獻,具體篩選過程詳見圖1。本研究收集并分析了10項研究,涉及561例COPD患者和358例健康對照者。

圖1 文獻篩選流程

2.Meta分析結果:本研究納入的10篇文獻,經過異質性檢驗,I2=98%>50%,Q檢驗的P<0.1,存在顯著異質性,故選擇隨機效應模型進行分析。與對照組比較,COPD組的MMP2水平升高,差異有統計學意義(SMD=1.66,95%CI:0.15～3.18,I2=98%,P=0.03,圖2)。

圖2 COPD組與對照組外周血MMP2水平比較

3.亞組分析

(1)按照國家分組,中國COPD患者與健康對照組外周血MMP2水平比較,差異無統計學意義(SMD=0.86,95%CI:-0.99～2.72,I2=98%,P=0.36)。其他國家COPD組的外周血MMP2水平高于健康對照組,差異有統計學意義(SMD=3.40,95%CI:0.70～6.10,I2=98%,P=0.01,圖3)。

圖3 COPD組與對照組外周血MMP2水平按國家亞組分析比較

(2)中國COPD患者依據穩定性分組,其中AECOPD中國患者130例,穩定期COPD中國患者121例。中國組AECOPD患者外周血MMP2水平高于對照組,差異有統計學意義(SMD=2.94,95%CI:2.02～3.86,I2=78%,P<0.001)。中國穩定期COPD患者MMP2低于對照組,差異有統計學意義(SMD=-5.90,95%CI:-10.64～-1.16,I2=99%,P=0.01,圖4)。

圖4 中國COPD組與對照組外周血MMP2水平依據穩定性亞組分析比較

(3)中國COPD患者按照嚴重程度分組,其中輕度COPD患者41例,中度56例,重度62例,極重度31例。重度及極重度COPD患者的MMP2水平高于輕中度COPD,差異有統計學意義(SMD=2.05,95%CI:0.33～3.78,I2=95%,P=0.02,圖5)。

圖5 中國COPD組外周血MMP2水平按肺功能亞組分析比較

4.敏感度分析:依次排除每一項研究進行敏感度分析,基于隨機效應模型評估了每一項單獨研究對綜合效應估計的影響。結果表明,以上隨機效應的運算結果是相對穩定的(表2)。

表2 隨機效應模型下COPD患者與健康對照者外周血MMP2水平的敏感度分析結果

討 論

COPD在全球范圍內高度流行,高發生率和病死率給全球醫療保健系統造成沉重的財務負擔。各種治療藥物層出不窮,但現有藥物在肺重塑方面的效果并不顯著。基質金屬蛋白酶參與分解ECM蛋白質,而靶向ECM蛋白可能在減少炎癥和肺重塑方面有益處[20]。COPD氣道上皮傷口修復延遲與氣流阻塞嚴重程度相關,MMP2可能在重度COPD患者受損的支氣管上皮修復中起作用[21]。MMP2可能通過分解肺泡壁ECM參與COPD的肺重塑。

本次研究納入的10項研究,涉及561例COPD患者和358例健康對照者,結果顯示與對照組比較,COPD組的MMP2水平差異有統計學意義的升高。亞組分析中,中國COPD組與健康對照組的外周血MMP2之間比較差異無統計學意義,其他國家COPD組的外周血MMP2水平高于健康對照組。中國COPD患者基于疾病穩定性進行亞組分析時顯示急性加重期的中國組COPD患者外周血MMP2水平升高,而穩定期中國COPD患者MMP2降低。因此,在中國COPD人群中,外周血MMP2可以作為監測COPD疾病進展的潛在生物學標志物。關于COPD嚴重程度的亞組研究僅納入3篇文獻,李敏等[16]和王月花等[18]分別研究了穩定期COPD和AECOPD患者MMP2水平,而郟琴等[14]的研究中未提及COPD患者疾病穩定性。其他國家文獻數量太少,無法進行亞組分析明確外國COPD患者疾病穩定性及肺功能嚴重程度與MMP2水平的關系,有研究證實了位于MMP2基因啟動子區的rs243864多態性(-790T/G)與墨西哥混血兒人群患COPD風險之間存在強烈遺傳關聯[22]。

一項研究COPD進展與不同組織修復基因表達的研究中,氣道周圍肺組織中MMP2基因的表達隨著FEV1的下降而下降[23]。在Sarra等[24]的研究中突尼斯人群外周血MMP2水平與COPD嚴重程度之間存在臨界關聯,且MMP2(-1306C/T)變異與COPD嚴重程度相關。不同研究評估了基因多態性對COPD易感性及嚴重程度的影響,提示外周血MMP2水平在不同國家COPD患者及COPD進展中存在差異可能與基因表達差異相關,但具體機制有待于進一步研究。

本次Meta分析異質性顯著,為了進一步尋找異質性原因,筆者分別基于國家、COPD穩定性及嚴重程度進行亞組分析,結果顯示患者國家來源、COPD穩定性和嚴重程度均不是導致本次研究異質性顯著的原因。研究發現非吸煙受試者的上皮細胞中MMP2處于低水平,COPD患者和吸煙者氣道上皮細胞MMP2水平顯著高于非吸煙者,這表明吸煙可能顯著增加MMP2的合成[25]。李曉南等[26]研究表明COPD合并細菌感染患者血清MMP2水平較單純COPD患者及健康對照組顯著升高。肺心病作為COPD的常見并發癥之一,其主要發病機制是由于COPD主要影響患者肺功能及肺臟結構。有研究表明合并肺動脈高壓的COPD患者外周血MMP2水平升高。且合并肺心病的COPD患者血清MMP2水平顯著高于不合并肺心病者。目前沒有足夠的研究基于吸煙史及合并癥等的亞組分析來檢驗外周血MMP2水平與COPD嚴重程度之間的關系,所以仍然沒有明確本次研究的異質性來源。本研究的異質性來源可能是:①用于檢測的MMP2的方法及檢測試劑盒的多樣性;②受試者的一般特征,如年齡、吸煙史、家族史等;③COPD的并發癥,如細菌感染、肺動脈高壓和肺心病等。

本研究存在以下不足:①本研究選擇的是非隨機對照研究,存在偏倚;②本研究所納入研究數量少,且樣本量較小,并由于數據原因未能對長期隨訪情況進行Meta分析,存在偏倚;③本次研究異質性強,且最終未能明確一致性來源,存在偏倚。因此,還需要更多臨床試驗驗證并闡明外周血MMP2在COPD中的作用,并進一步指導診斷與治療。