維生素D輔助治療兒童肺炎臨床效果的Meta分析

高 輝 吳 紅

維生素D缺乏是我國乃至世界各個國家和地區的公共健康問題。我國兒童維生素D缺乏狀況較為顯著,特別是年齡在3～5歲兒童中,維生素D缺乏率占比為8.9%,維生素D不足率占比為43%[1]。依據世界衛生組織(WHO)報告的數據,2016年全世界5歲以下兒童因肺炎失去生命的人數大約為92萬,其中98%分布在發展中國家[2]。兒童肺炎起病較急、病情較嚴重,而且病程進展迅速,給兒童的身體健康帶來了重大的威脅[3]。目前兒童肺炎也是導致我國5歲以下兒童生病住院,甚至疾病死亡的主要病因[4]。維生素D除了參與骨骼相關功能外,還具有免疫調節和抗感染特性[5]。

越來越多研究表明,維生素D減少與兒童呼吸系統感染的發生有一定相關性,兒童體內較低的維生素D水平是增加呼吸道感染風險的重要因素之一[6]。維生素D缺乏會導致機體抗侵襲能力下降,從而使缺乏維生素D的兒童較容易患上肺炎和反復呼吸道感染等呼吸系統疾病[3]。有研究指出,維生素D缺乏癥可能會影響兒童肺炎[7];而Oktaria等[8]研究結論為雖然維生素D缺乏癥在因肺炎住院的5歲以下兒童中很常見,但與肺炎嚴重程度和住院結局無關。這兩項研究結果證據矛盾,需要更多的臨床證據補充說明使用維生素D輔助治療兒童肺炎的臨床效果及相關性。本研究通過Meta分析,評估有關輔助使用維生素D治療兒童肺炎臨床效果的相關文獻報道,為臨床上應用維生素D治療兒童肺炎,促使兒童健康成長,提供有參考價值的證據。

材料與方法

1.納入標準:(1)研究對象:符合肺炎診斷標準的兒童,不區分種族及國家。試驗組在給予常規治療措施上添加維生素D輔助治療,其維生素D廠家、使用途徑、使用劑量均清晰說明;對照組給予常規治療措施或同等劑量安慰劑。(2)研究類型:隨機對照研究。(3)結局指標:疾病復發率;不良反應率;死亡率;住院時間;熱退時間;臨床有效率;氣促喘息消失時間;肺部啰音消失時間。

2.排除標準:①研究方法、內容、結局和本次研究不匹配;②無法查閱全文或者重復發表的研究;③綜述、學位論文等。

3.文獻檢索:計算機檢索中國知網、維普網、中國生物醫學文獻服務系統、萬方數據知識服務平臺、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane等數據庫,檢索時限均為數據庫建立至2022年4月。檢索詞包括肺炎、肺部感染、肺感染、維生素 D、兒童、幼兒、小兒、嬰兒、隨機、隨機對照、RCT、vitamin D、cholecalciferol、ergocalciferol、child*、kid*、infant、pediatrc、preschool、randomized controlled trial、randomized、placebo。

4.文獻篩選與提取:由兩名研究者遵循雙盲原則進行納入的文獻選擇和信息提取的。最后匯總結果,若兩名研究者見解出現分歧時,相互討論,作出裁定。提取資料內容包含:第一作者姓名、出版年份、受試者的年齡特征、樣本量、研究方法、干預及對照措施、結局指標。

5.文獻質量評價:由兩名研究者遵循雙盲原則利用Cochrane評價手冊,對符合要求文獻做出偏倚風險評估。并且根據各個項目綜合判斷,給出文獻質量A、B、C評價。

6.統計學方法:使用Revman5.4軟件分析,利用Q檢驗法I2統計量聯合判定研究文獻間統計學異質性。若P>0.1,I2≤50%,有輕微的異質性,匹配固定效應運算分析。若P<0.1,I2>50%,則異質性不容忽略,需要分析引起異質性的緣由。當不能判斷異質性緣由時,匹配隨機效應運算分析。效應量表達:二分類資料選取相對危險度(relative risk, RR);連續性變量資料選取標準化均數差(stand-ardized mean difference, SMD),以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.文獻篩選流程及結果:初步檢索出638篇文獻,經過層層審查,最后符合條件納入15篇文獻。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.納入文獻的基本特征:納入文獻的基本特征詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征

3.納入文獻的質量評價:納入研究的15篇文獻均為隨機對照研究。有5篇文獻[9,10,21～23]為英文文獻,質量級別為A;有10篇文獻[11～20]為中文文獻,質量級別為B。文獻質量評價詳見圖2和圖3。

圖2 納入文獻偏倚風險評價條形圖

圖3 納入文獻質量評價匯總圖

4.疾病復發率:共有5篇文獻[9,15,21～23]報道了疾病復發率。此次研究各篇文獻間具有輕微異質性(P=0.520,I2=0)。選用固定效應模型,結果表明,試驗組比對照組在降低疾病復發率方面效果更好(RR=0.82,95% CI:0.70～0.97,P=0.020),詳見圖4。

圖4 疾病復發率森林圖

5.臨床治療有效率:共有8篇文獻[11～13,15～17,20,21]報道了臨床治療有效率。本研究各篇文獻間有輕微異質性(P=0.340,I2=12%)。選用固定效應模型,結果表明試驗組比對照組在提高臨床治療有效率方面效果更好(RR=1.16,95% CI:1.11～1.22,P<0.001),詳見圖5。

圖5 臨床治療有效率森林圖

6.患兒住院時間:共有9篇文獻[10～12,14,16,17,20,22,23]報道了患兒住院時間。本研究各篇文獻間異質性不可忽略(P<0.001,I2=92%),采用敏感度分析異質性緣由,分別逐個去掉研究數據后,I2波動范圍為90%～93%,SMD波動范圍為-0.77～-0.52,結果穩定。選取隨機效應模型,結果發現,試驗組比對照組可以更好地減短患兒住院時間(SMD=-0.65,95% CI:-1.09～-0.20,P=0.004),詳見圖6。

圖6 住院時間森林圖

7.肺炎相關癥狀消失時間:有7篇文獻[10,12,14,15,20,22,23]報道了患兒熱退時間。此次研究各篇文獻間存在異質性(P<0.001,I2=91%),經敏感度分析,I2波動范圍為88%～92%,SMD波動范圍為-0.75～-0.43,結果穩定。選用隨機效應模型,發現試驗組比對照組在縮短熱退時間方面效果更好(SMD=-0.62,95% CI:-1.09～-0.41,P=0.010)。有7篇文獻[10,11,14,16,17,19,20]報道了氣促喘息持續時間,此次研究各篇文獻間存在異質性(P<0.001,I2=91%),經敏感度分析I2波動范圍為67%～92%,SMD波動范圍為-1.155～-0.84,結果穩定。選用隨機效應模型,結果發現,試驗組比對照組在減短氣促喘息時間效果更好(SMD=-0.97, 95% CI:-1.49～-0.44,P=0.0003)。有7篇文獻[12,14～17,19,20]報道了肺部啰音消失時間,可忽略此次研究各篇文獻間異質性(P=0.500,I2=0%),選用固定效應模型,結果表明,試驗組比對照組在減短肺部啰音消失時間方面效果更好(SMD=-1.04, 95% CI:-1.19～-0.88,P<0.001),詳見圖7。

圖7 森林圖

8.患兒不良反應發生率:共有5篇文獻[9,10,20,22,23]報道了患兒不良反應發生率。此次研究各篇文獻間具有輕微異質性(P=0.160,I2=41%)。選用固定效應模型,結果表明在患兒不良反應發生率方面試驗組與對照組間比較差異無統計學意義(RR=1.12,95% CI:0.83～1.50,P=0.470),詳見圖8。

圖8 患兒不良反應發生率森林圖

9.疾病死亡率:共有5篇文獻[9,10,21～23]報道了疾病死亡率。此次研究各篇文獻間具有輕微異質性(P=0.730,I2=0%),選取固定效應模型,Meta分析發現,在疾病死亡率方面試驗組與對照組比較,差異無統計學意義(RR=1.44,95% CI:0.43～4.78,P=0.550),詳見圖9。

圖9 疾病死亡率森林圖

討 論

本次研究共納入15篇[9～23]文獻,其中質量等級為A的有5篇[9,10,21～23],質量等級為B的有10篇[11～20]。每篇文獻研究類型均為隨機對照研究,其中有5篇文獻實現了對研究者和試驗者盲法,降低了選擇偏倚和測量偏倚風險。有10篇文獻未做到盲法,因為在試驗前與患兒家屬簽訂了知情同意書,增加了實施偏倚風險,屬于高偏倚風險。

維生素D是一種營養素,它可以起到保護人的身體處于健康狀態的作用,但是維生素D在機體內卻不能合成,人體主要是靠食物、陽光日曬或者外界補充維生素D來供給自身需要。而兒童可能由于飲食習慣、運動量較少、生長發育等因素,目前呈現出普遍缺乏維生素D的情況。反復呼吸道感染是兒科常見疾病,兒童感染性肺炎與直接致病性感染有關,還與免疫功能紊亂有關[24]。有研究表明,在人體自身免疫系統中維生素D作為一種微量營養素起著不可替代的作用,不僅能夠使單核-吞噬細胞、NK細胞活化去吞噬并殺死病菌,而且還能促進呼吸道的上皮纖毛擺動[25]。維生素D缺少或不足則會造成呼吸道黏膜上皮增殖、角化,導致呼吸屏障功能受損,感染反復發生[26]。本研究運用循證醫學方法,客觀評價了維生素D輔助使用對兒童肺炎治療的臨床療效,為臨床更好治療兒童肺炎,促進患兒康復,回歸健康,提供證據基礎。

本研究結果顯示,在常規治療基礎上添加維生素D治療兒童肺炎可以減少疾病復發率,增加臨床治療有效率,減短住院時間和肺炎相關癥狀消退時間。對于降低疾病不良反應發生率和死亡率效果不明顯。本項Meta分析對于患兒住院時間、熱退時間、氣促喘息持續時間分別進行了敏感度分析,發現結果穩定可靠。

本項Meta分析發現,在常規治療基礎上添加維生素D治療兒童肺炎對于減短住院時間有效,這與Haugen等[27]研究結果一致;對于降低死亡率沒有效果,這與Yakoob等[28]報道結果一致;可以減短肺炎癥狀消退時間,這與代寶春等[29]研究發現,兒童血清 25OH D水平與肺炎癥狀體征消退時長呈負相關結論一致。

本研究存在一定的局限性:①納入的文獻中兒童年齡、樣本量、所在地區、疾病嚴重程度不同;②納入研究選用的維生素D 廠家、劑型、給藥途徑、使用方法、劑量、有差異。這些因素都可能會產生偏倚,影響本次研究結果。未來仍需要臨床大樣本量、多角度、分層次、統計分析數據、對維生素D輔助治療兒童肺炎的療效加以進一步分析歸納證明本研究結論。

綜上所述,使用維生素D輔助治療兒童肺炎與常規治療或者安慰劑比較,可以更好地減少疾病復發率,增加臨床治療有效率,減短患兒住院時間、熱退時間、氣促喘息時間、肺部啰音消失時間,對于肺炎兒童的治療有一定的效果。本研究納入文獻的數量有限,以后還需要多中心、大樣本量數據對維生素D與兒童肺炎的相關性加以研究,共同促進兒童的健康成長。