以步態不穩為首發癥狀的新型隱球菌性腦膜腦炎1例

王 瑤, 黃鵬如, 曾昭豪, 羅 宏, 岑海媚, 羅 彬, 張 譽

(1. 暨南大學附屬第一醫院 神經內科,廣東 廣州 510632;2. 廣東三九腦科醫院 神經內三科,廣東 廣州 510510)

新型隱球菌性腦膜腦炎是新型隱球菌感染腦膜和腦實質引起的中樞神經系統炎癥性真菌病,在我國發病率呈上升趨勢,嚴重威脅人類生命。新型隱球菌性腦膜腦炎的臨床表現多樣,部分患者癥狀不典型,易延誤診斷,影響治療及預后,因此對早期癥狀的識別極為重要。新型隱球菌性腦膜腦炎首發癥狀主要有發熱、頭痛等,以步態不穩為首發癥狀者少見,現報道1例以步態不穩為首發癥狀的新型隱球菌性腦膜腦炎患者。

1 臨床資料

患者,男,45歲,患者2年前出現步態不穩,走路搖晃,進行性加重,并逐漸出現記憶力下降、反應遲鈍、視幻覺、行為異常(反復找東西)、小便失禁等癥狀;1個月前不慎骨折,行外固定術后攙扶下亦無法行走,于外院完善頭顱CT提示腦積水,遂于2020年5月3日入住暨南大學附屬第一醫院神經外科。患者既往有糖尿病、乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、肝性腦病、肝癌射頻消融術病史。入院后完善頭顱MR示腦室系統擴張,右側側腦室后-下角為著,考慮腦積水(圖1),行腰椎穿刺術查腦脊液提示顱內感染遂轉入我科繼續治療。神經系統查體:意識清楚,反應遲鈍,對答不切題,構音清晰,時間、空間、人物定向力差,記憶力差,計算力不配合,雙側瞳孔直徑3.0 mm,對光反射靈敏,無面癱,伸舌居中。四肢肌張力增高,雙上肢肌力5級,雙下肢肌力4級,左上肢可見震顫,四肢腱反射對稱,無增強及減弱,雙側掌頜反射陽性,左側指鼻試驗欠穩準,右側穩準,雙側跟膝脛試驗及閉目難立征不配合,感覺查體不配合,右側巴氏征(+),左下肢外固定,巴氏征未查,腦膜刺激征(+)。5月15日腦脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體1∶3.2+,副腫瘤抗體(-),高通量二代測序示新型隱球菌(+)(序列數為6), X-pert試驗(-);血自身免疫性腦炎抗體、副腫瘤抗體(-),T-spot試驗(-)。5月25日腦脊液培養提示新型隱球菌陽性(圖2)。5月28日開始予兩性霉素B(靜脈滴注及鞘內注射)聯合氟胞嘧啶(口服)抗真菌治療。6月12日患者出現雙下肢肌力下降,考慮兩性霉素B鞘內注射的不良反應,停止鞘內注射后肌力部分恢復。治療過程中患者癥狀逐漸好轉,反應較前靈敏,定向力較前好轉,小便失禁較前改善,中間出現一過性肌酐升高(最高肌酐253 μmol/L)、感染性休克,經對癥處理后恢復正常。6月12日復查頭CT示腦積水未見增多(圖3)。出院后繼續予氟康唑每日200 mg口服抗真菌治療。出院3個月后隨訪患者雙下肢可抬離床面,反應遲鈍較前進一步改善,定向力正常。治療過程中腰椎穿刺術結果如表1。

表1 治療過程中腰椎穿刺術結果Tab. 1 Results of lumbar puncture during treatment

圖1 治療前頭顱磁共振 a.雙側側腦室; b.第三腦室; c.第四腦室Fig. 1 Brain magnetic resonance imaging before treatment a. bilateral brain ventricles; b. third ventricle; c. fourth ventricle

圖2 腦脊液培養出的新型隱球菌(墨汁染色×400)Fig. 2 Cryptococcus neoformans in cerebrospinal fluid after culturing (ink stain×400)

圖3 治療過程中頭顱CTFig. 3 Brain CT scans during treatment

2 討 論

新型隱球菌性腦膜腦炎多慢性或亞急性起病,臨床表現多種多樣,以頭痛、發熱、緩慢進展的顱高壓癥狀、腦膜刺激征和腦神經損害癥狀常見[1-3]。步態不穩作為新型隱球菌性腦膜腦炎首發癥狀者少見。郭愛華等[1]分析了中山大學附屬第三醫院1995年1月到2004年1月收治的101例新型隱球菌性腦膜炎或腦炎患者,發現首發癥狀為單純頭痛者46例(45.5%), 頭痛伴發熱者40例(39.6%),單純發熱者12例(11.9%),反復抽搐者、低熱伴精神異常者、低熱伴咳嗽者分別有1例,未觀察到以步態不穩起病的患者。常艷宇等[2]回顧了中山大學附屬第三醫院2010年1月至2012年12月收治的102例新型隱球菌性腦膜炎或腦炎患者的首發癥狀,發現:頭痛者55例 (53.92%)、發熱伴頭痛者27例(26.47%)、單純發熱者9例(8.82%)、頭暈者3例(2.94%)、四肢抽搐者3例(2.94%),1例以行走不穩起病,1例以步態異常伴四肢不自主抖動起病。Mahajan等[4]報道了1例以步態異常及頭痛起病患者,頭部影像學提示交通性腦積水,病原學證實為新型隱球菌感染。新型隱球菌性腦膜腦炎引起步態不穩的可能機制:隱球菌莢膜、菌體的積聚及其引起的炎癥反應導致腦脊液生成增多、在蛛網膜顆粒吸收障礙,腦室系統擴張,進而引起腦積水[5-9],腦室周圍神經纖維漸進性損害,表現出步態不穩、反應遲鈍等癥狀。隱球菌性腦膜腦炎通常出現顯著的顱內壓增高,本患者腰椎穿刺測得的壓力不高,可能的原因:①炎癥導致的腦脊液循環障礙,導致腰椎穿刺術測得的壓力不能準確反映顱內壓;②腦積水后腦室漸進性擴張,代償調節使腦脊液分泌減少,部分完好的蛛網膜顆粒吸收功能代償加快,腦組織逐漸萎縮,從而形成新的平衡,積水不再進展,本患者腦脊液壓力不高與Mahajan等[4]的報道一致。

該患者雙側側腦室積水不對稱,查閱文獻未見相關報道,筆者認為可能與積水形成的過程中室間孔兩側黏連程度不對稱有關,亦可能該患者既往存在腦內囊腫,腦積水形成過程中與之溝通,但因為缺乏既往影像學資料而無法證實,新型隱球菌性腦膜腦炎患者不對稱的腦積水形成機制還需進一步探討。

該患者腦脊液抗NMDAR抗體1∶3.2+,是否在新型隱球菌感染基礎上合并了自身免疫性腦炎尚不明確。喻明等[10]報道了1例抗NMDAR腦炎合并隱球菌性腦膜炎的患者,作者認為發生隱球菌感染可能與抗 NMDAR 腦炎患者體液免疫及細胞免疫功能障礙有關,推測其免疫功能障礙增加了侵襲性隱球菌感染的風險。許天焱等[11]報道了1例自身免疫性腦炎合并新型隱球菌腦膜腦炎及肺吸蟲感染患者,認為機制可能為:新型隱球菌通過引起邊緣系統強烈炎癥反應,將表達 NMDAR抗原的部位呈現給免疫系統,破壞了中樞神經系統的免疫耐受,進而引發自身免疫反應。本患自身免疫性腦炎診斷依據不充分[12],推測該患者腦脊液抗NMDAR抗體陽性的可能原因為:新型隱球菌侵犯腦細胞,導致自身抗原的暴露引發機體產生相應抗體。新型隱球菌性腦膜腦炎患者出現自身免疫性腦炎抗體陽性的機制,以及該抗體是否進一步加重腦細胞損害還需進一步探討。

治療上我們選用了《隱球菌性腦膜炎診治專家共識》[13]推薦的非艾滋病患者誘導期首選方案:兩性霉素B聯合氟胞嘧啶,該患者對該治療方案有良好的反應,出現了一過性的腎功能損害,未出現高熱、寒戰、肝功能損害等不良反應。治療過程中出現了雙下肢截癱,考慮與鞘內注射兩性霉素相關。隱球菌性腦膜腦炎患者異質性大,用藥應個體化,應充分考慮患者的基礎狀態,并依據治療反應做出及時的調整,以期達到最佳治療效果。

新型隱球菌性腦膜腦炎引起的腦積水可行外科手術治療,包括置管持續外引流、Ommaya囊植入引流、腦室-腹腔分流術[13]。該患者無顱高壓癥狀體征,選擇保守治療后癥狀好轉,腦積水未見增多,該患者仍在進一步隨診中。

以步態不穩為首發癥狀的新型隱球菌性腦膜腦炎臨床少見,當出現步態不穩癥狀時除完善影像學檢查外,必要時要完善腦脊液檢查,對不典型的新型隱球菌性腦膜腦炎做到早期診斷、早期治療,以最大限度改善預后。