65例重癥藥物不良反應(yīng)患者臨床分析

李紅慧 趙 晴 尤家寶 楊寶琦 楊 青 施仲香 劉 紅 張福仁

1山東大學(xué),山東濟南,250012;2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院),山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟南,250022

藥疹指通過口服、靜滴、皮下注射等途徑進入人體后引起皮膚及黏膜出現(xiàn)損害的不良反應(yīng);重癥藥物不良反應(yīng)(severe adverse drug reactions, SADRs)是藥疹的嚴重類型,主要包括重癥多形紅斑型藥疹(Stevens-Johnson syndrome,SJS)、中毒性表皮松解壞死癥 (toxic epidermal necrolysis,TEN)、剝脫性皮炎型藥疹又稱紅皮病型藥疹(exfoliative dermatitis,ED)、藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)、急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病(acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP)[1]。SADRs的發(fā)生率低,但病情極為危重,據(jù)流行病學(xué)報道,DRESS死亡率約10%、SJS死亡率約5%～10%、SJS-TEN死亡率約30%、TEN死亡率約50%[2]。為給診治SADRs提供客觀的依據(jù)、預(yù)防SADRs提供借鑒思路,故對我院2018年1月至2021年12月收治的65例SADRs住院患者進行回顧性分析,結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對我院2018年1月1日至2021年12月31日確診為SADRs的65例住院患者進行回顧性分析。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型 診斷分型標(biāo)準(zhǔn)參照《中國臨床皮膚病學(xué)》[1],為SJS、TEN、ED、DRESS、AGEP共5型。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 65例SADRs患者中,DRESS 15例(23.0%)、TEN 12例(18.4%)、SJS 7例(10.7%)、AGEP 23例(35.3%)、ED 8例(12.3%);患者中男25例、女40例,男女比為0.38∶1;患者平均年齡(48.2±16.8)歲,>60歲15例;平均潛伏期為(13.5±14.4)天。

基礎(chǔ)疾病以高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、銀屑病、腰椎間盤突出等常見;65例患者中,4例患者既往有藥物過敏史。見表1。

表1 重癥藥物不良反應(yīng)患者的基本情況

2.2 可疑致敏藥物 本次研究的可疑致敏藥物中,患者起病前服用的單一藥物中20例(30.7%)為抗菌藥物,13例(20.0%)為中成藥、11例(16.9%)為抗癲癇藥物、10例(15.3%)為解熱鎮(zhèn)痛藥、2例(3.0%)為中藥。抗菌藥物以頭孢類(5例,7.6%)、青霉素類(4例,6.1%)、四環(huán)素類(3例,4.6%)常見,中成藥以血塞通(5例,7.6%)常見,抗癲癇藥以卡馬西平(6例,9.2%)、拉莫三嗪(4例,6.1%)常見,解熱鎮(zhèn)痛藥以布洛芬(3例,4.6%)常見。起病前服用二聯(lián)藥物的患者9例(13.8%),三聯(lián)用藥及以上的患者3例(4.6%)。見表2。

表2 重癥藥物不良反應(yīng)患者可疑致敏藥物 例

2.3 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查 SADRs患者皮損受累面積(body surface area,BSA)在30%～90%。TEN受累面積最重(78±18)%,其次為DRESS(71±17)%、SJS(63±21)%、ED(61±19)%,AGEP受累面積最小(60±23)%。臨床表現(xiàn)方面,DRESS患者主要以淋巴結(jié)腫大伴肝功能損害為主;TEN以高熱、黏膜(口、眼、生殖器等)損害、皮膚感染伴肝、腎功能損害為主;SJS患者黏膜及肝功能損害較TEN輕;AGEP患者主要表現(xiàn)為高熱,皮膚感染情況較TEN輕;ED患者主要表現(xiàn)為高熱,較少出現(xiàn)肝功能損害。TEN、SJS患者中,SCORTEN評分聚集在1～4分之間,其中1分患者1例,2分患者11例,3分患者5例,4分患者1例。實驗室檢查:DRESS患者中11例(73.3%)出現(xiàn)WBC升高,6例(40.0%)出現(xiàn)EOS%升高,12例(80.0%)出現(xiàn)ALT顯著升高(最高者達800 U/L,正常值<45 U/L);TEN患者中5例(41.6%)出現(xiàn)ALT升高,3例(25.0%)患者出現(xiàn)Cr升高,8例(66.7%)皮膚黏膜破損處細菌培養(yǎng)陽性(以金黃色葡萄球菌為主);SJS患者中 6例(85.7%)出現(xiàn)白蛋白降低,ALT異常患者(28.6%)較TEN少;AGEP患者中19例(82.6%)出現(xiàn)WBC升高、16例(69.6%)出現(xiàn)NEUT升高;ED患者中所有患者(100%)CRP均升高。見表3。

表3 重癥藥物不良反應(yīng)患者實驗室檢查指標(biāo) 例(%)

2.4 治療

2.4.1 系統(tǒng)治療 SADRs患者入院后立即停用可疑致敏藥物。臨床上常將糖皮質(zhì)激素、靜脈滴注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)、環(huán)孢素、TNF-α拮抗劑作為SADRs系統(tǒng)治療方案。組1患者 31例(7例DRESS、TEN3例、4例SJS、12例AGEP、5例ED)均單用糖皮質(zhì)激素治療,初始劑量相當(dāng)于潑尼松0.3～1.7 mg/(kg·d),皮損控制后緩慢減量,其中3例患者因病情控制不佳于住院第2～4天增加至初始劑量的133%～166%。組2患者11例(4例SJS、3例DRESS、2例TEN及合并基礎(chǔ)疾病較多的AGEP、ED患者各1例)為不能耐受糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)或單用糖皮質(zhì)激素療效不佳的患者,采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合TNF-α拮抗劑(益賽普)治療,其糖皮質(zhì)激素初始劑量較組1患者小,相當(dāng)于潑尼松0.3～1.4 mg/(kg·d),所有患者于住院第2～10天加用益賽普治療(初始劑量為50 mg)。組3包括5例TEN及4例DRESS患者,其入院即應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[初始劑量相當(dāng)于潑尼松0.5～1.8 mg/(kg·d)]聯(lián)合益賽普治療(初始劑量50 mg),病情進展迅速、內(nèi)臟器官損害嚴重,為盡快控制病情,于住院第2～4天加用IVIG沖擊治療[初始劑量為400 mg/(kg·d)]。 組4、組5患者各7例(AGEP各6例、ED各1例),患者病情均較輕,分別給予單用益賽普治療(初始劑量為50 mg,之后劑量調(diào)整至25 mg,每3～5天注射1次,治療3～4次)、環(huán)孢素治療(初始劑量為200 mg/d,治療11～23天)。5組患者住院期間,均應(yīng)用抗炎、抗組胺、保肝、糾正電解質(zhì)紊亂及營養(yǎng)支持治療。保護創(chuàng)面等治療也至關(guān)重要,局部皮損予以復(fù)方硝酸咪康唑軟膏涂抹治療,破潰處予以1%乳酸依沙吖啶溶液濕敷治療。見表4。

2.4.2 治療方案的對比 5組患者平均皮損控制時間(8.8±3.0)天,平均住院天數(shù)(16.8±4.4)天。采用Kruskal-Wallis H 檢驗分析各組別治療方案皮損控制時間(H=12.2,P=0.03)、住院時間(H=13.4,P=0.04),說明不同治療方案間皮損控制時間、住院時間具有差異。采用多重比較進行兩兩比較,較組2 患者,組3患者皮損控制時間、住院時間短(P<0.05),其余組別間皮損好轉(zhuǎn)時間、住院時間無顯著差異(P>0.05)。見表4。

表4 重癥藥物不良反應(yīng)治療方案

2.4.3 影響住院時間的因素 將SADRs患者按照疾病亞型及治療方案進行分層、多元線性回歸分析,分析影響TEN、SJS、DRESS患者住院時間的因素。TEN、SJS、DRESS患者中,住院時間隨著糖皮質(zhì)激素總量的增加而相應(yīng)縮短(β=0.256,P=0.04);TEN、SJS患者中,住院時間隨著SCORTEN評分的升高而延長(β=0.062,P=0.025);TEN、DRESS患者中,隨著IVIG的應(yīng)用,住院時間縮短(β=-3.595,P=0.017)。由于分層后AGEP、ED患者各層樣本量較少,未進行分層分析。

2.4.4 轉(zhuǎn)歸 多數(shù)患者(93.8%)病情好轉(zhuǎn)后出院,平均住院時間(16.8±4.4)天,DRESS、TEN兩組患者平均住院時間高于其他組。 2例(3.0%)患者因基礎(chǔ)疾病加重而轉(zhuǎn)至綜合醫(yī)院,2例(3.0%)患者因個人原因自動出院。通過電話隨訪,58例患者(92.0%)出院后規(guī)律口服藥物治療,病情痊愈,平均停藥時間為(64.7±53.7)天;3例患者再次住院治療,其中2例因不規(guī)律服用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致,1例患者因再次服用致敏藥物導(dǎo)致;2例患者死亡(DRESS、TEN各1例),死亡率3.1%,1例DRESS患者死因不詳,另一例TEN患者因原有疾病(食管癌)去世。

出院后,出現(xiàn)藥物性肝損害、貧血患者各2例,出現(xiàn)天皰瘡、高血壓、心肌炎、心臟供血不足、脂肪肝、間質(zhì)性肺炎患者各1例,以上疾病在SADRs發(fā)病前均未出現(xiàn),均于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療,目前口服藥物治療,控制可。見表5。

表5 重癥藥物不良反應(yīng)結(jié)局與轉(zhuǎn)歸 例

3 討論

SADRs發(fā)病機制常與HLA基因和非HLA基因的遺傳、藥物特異性T細胞介導(dǎo)的細胞毒性、T細胞受體限制和細胞毒性相關(guān)[3];部分藥物不良反應(yīng)的發(fā)生得到了相關(guān)遺傳學(xué)研究的支持,Tangamornsuksan等學(xué)者報道了卡馬西平與等位基因HLA-A*31:01、HLA-B*15:02等遺傳關(guān)聯(lián)性[4]。Hung等學(xué)者報道了別嘌呤醇與等位基因HLA-B*5801的關(guān)聯(lián)性[5]。

本次研究女性患者較男性患者多,平均年齡(48.2±16.8)歲。患者發(fā)病潛伏期1～60天不等,患者潛伏期有較大差異,故臨床上接診患者時,需反復(fù)詢問患者起病前的用藥史,以助于診斷。SADRs病情嚴重,進展迅速,除損害皮膚黏膜外,也常伴發(fā)多器官功能損害,包括肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)、心肌等;本組病例中,肝功能損害最常見,發(fā)生率為40.0%,其中80.0%的DRESS患者出現(xiàn)肝臟損害,且ALT升高明顯;70.8%的患者出現(xiàn)低蛋白血癥,27.7%患者出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂,考慮與患者皮損破潰導(dǎo)致體液流失過多有關(guān);26.2%患者破損處細菌培養(yǎng)陽性,主要集中在TEN患者。SADRs一旦確診,臨床醫(yī)生應(yīng)積極加強皮膚護理,予以強有力的營養(yǎng)支持及干預(yù)措施預(yù)防內(nèi)臟器官損害。

SADRs的致敏藥物以抗菌藥最常見,其次為中成藥、解熱鎮(zhèn)痛類、抗癲癇藥、中藥。抗菌藥主要以頭孢、青霉素、四環(huán)素類藥物較常見;近年來,中成藥以血塞通較為常見,該藥物使用人群主要為老年人[6],中成藥導(dǎo)致SADRs的案例逐年增多,中成藥藥物成分不明確,且作用機制較為復(fù)雜,臨床醫(yī)生在診治病人時,應(yīng)謹慎使用,仔細詢問患者藥物過敏史,預(yù)防疾病發(fā)生。此次研究的致敏藥物類型與鄒凌云等報道類似,而與國內(nèi)外其他報道不一致[6-8]。

及時足量的糖皮質(zhì)激素仍是SADRs的一線治療手段,但全身性使用糖皮質(zhì)激素在國內(nèi)外尚未達成共識。短期使用糖皮質(zhì)激素是將TEN/DRESS危害降低的關(guān)鍵[9];皮質(zhì)類固醇類藥物可以縮短患者病程及提高一定的生存率[10-12];本次研究的SADRs患者中,糖皮質(zhì)激素總使用率達78.4%,DRESS患者通過多元線性回歸分析得出住院時間隨著糖皮質(zhì)激素總量的增加而縮短,但長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有增加疾病感染的風(fēng)險,也有一定的升高血壓、升高血糖、胃腸道癥狀等不良反應(yīng)[13]。一般推薦劑量為相當(dāng)于潑尼松1～1.5 mg/(kg·d),為避免復(fù)發(fā),建議在病情控制后2～3個月內(nèi)逐步減量。近年來,TNF-α拮抗劑逐漸成為治療SADRs的討論熱點;目前缺少TNF-α拮抗劑治療SADRs的循證醫(yī)學(xué)證據(jù);Wang等對96例SJS-TEN患者隨機對照研究得出,TNF-α拮抗劑可有效減少糖皮質(zhì)激素帶來的不良反應(yīng),大大降低了死亡率,成為了治療SADRs的備選方案[14]。本組患者有18例患者使用了TNF-α拮抗劑治療,其中11例給予聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療(組2),組2患者糖皮質(zhì)激素初始劑量、總劑量低于組1;7例患者給予TNF-α拮抗劑單藥治療,18例患者均好轉(zhuǎn)出院,故TNF-α拮抗劑可作為治療SADRs的替代手段。病情較重者選擇糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG逐漸成為一種新興治療方案;IVIG可以通過阻斷Fas-FasL結(jié)合,攔截細胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而防止角質(zhì)形成細胞壞死;糖皮質(zhì)激素聯(lián)合大劑量免疫球蛋白能有效緩解病情進展,快速緩解癥狀[15];Torres-Navarro等提出類固醇類藥物聯(lián)合IVIG治療SADRs,實際死亡率低于預(yù)測死亡率[16];同時類固醇類藥物聯(lián)合使用IVIG,有效減少了感染的風(fēng)險,縮短病程,減少住院時間[17-19]。我院患者關(guān)于皮損好轉(zhuǎn)時間、住院時間的分析中,結(jié)果表明組3優(yōu)于組2;同時多元線性回歸分析中住院時間隨著IVIG的使用而縮短。以上說明了IVIG治療SADRs的優(yōu)越性。7例患者給予環(huán)孢素治療,環(huán)孢素有強大的免疫抑制和抗細胞凋亡的作用,可以成為治療SADRs的優(yōu)化方案;但環(huán)孢素有加重SADRs患者肝、腎損害的風(fēng)險,在治療上需謹慎評估。

本研究中,2例患者死亡,分別為1例DRESS(6.6%)、TEN(8.3%),其中DRESS患者死亡率與報道相一致,而TEN患者死亡率與報道[2]相差較大,本研究較低的死亡率可能與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG[20,21]、TNF-α拮抗劑的正確使用、皮膚創(chuàng)面護理等有關(guān)。

綜上,SADRs患者病情重、合并癥多,嚴重危及患者生命。可疑致敏藥物中抗菌藥物較常見,接診時應(yīng)詳細詢問患者發(fā)病前用藥史,盡早明確診斷。針對不同亞型SADRs,采取個體化治療方案。應(yīng)及早應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療,病情較重者選擇糖皮質(zhì)激素聯(lián)合TNF-α拮抗劑、IVIG治療可快速控制病情、降低死亡率。