單克隆丙種球蛋白病相關的皮膚損害

張 敏 游 弋

陸軍軍醫大學第一附屬醫院皮膚科,重慶,400038

單克隆免疫球蛋白病(monoclonal gammopathy)是由B淋巴細胞或漿細胞的克隆性增殖產生均一單克隆免疫球蛋白(即M蛋白)的一組疾病[1]。完整的免疫球蛋白一般由重鏈和輕鏈組成,而M蛋白由輕鏈組成,很少僅由重鏈組成?；加袉慰寺∶庖咔虻鞍撞〉幕颊咂涮卣魇强梢栽谘逯谢蚰蛞褐袡z測出M蛋白或游離輕鏈的存在,血清蛋白電泳、免疫電泳、免疫固定電泳等可鑒定M蛋白[2]。單克隆丙種球蛋白病分為意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、雙克隆丙種球蛋白病、惡性單克隆丙種球蛋白病(多發性骨髓瘤、冒煙型骨髓瘤、漿細胞白血病、非分泌性骨髓瘤和POEMS綜合征)、漿細胞瘤(孤立性漿細胞瘤和髓外漿細胞瘤)、惡性淋巴細胞增生癥(Waldenstrom巨球蛋白血癥和惡性淋巴瘤)、重鏈病(γ、α和μ鏈重鏈病)和淀粉樣病(原發性和伴骨髓瘤的淀粉樣病)。分泌的 M 蛋白的毒性、宿主免疫系統的改變、細胞因子的分泌和漿細胞浸潤會產生嚴重的表現,腎臟、周圍神經和皮膚是可能受累的主要器官[3]。目前具有皮膚意義的單克隆丙種球蛋白病可分為4個不同的組[4],本文主要圍繞前兩個分組,即與惡性漿細胞的浸潤和增殖相關,以及與非惡性單克隆免疫球蛋白的沉積相關,對有關病種進行概括性綜述,為臨床醫生提供診療思路。

1 以惡性漿細胞或者其產物在皮膚浸潤或者沉積為主

1.1 Waldenstrom巨球蛋白血癥(Waldenstrom macroglobulinemia,WM) 以淋巴漿細胞浸潤骨髓同時伴血清單克隆性免疫球蛋白M增高為特點。此病是一種惰性疾病,主要臨床特點為:①老年患者不明原因貧血及出現傾向;②骨髓中會出現淋巴漿細胞浸潤,血液中出現IgM單克隆丙種球蛋白;③高黏滯綜合征,可表現為頭痛,頭暈,共濟失調,視覺障礙,耳鳴等[5]。臨床表現多種多樣,無明顯特異性,常見的皮膚損害包括:紫癜、手指/腳趾缺血發紺、雷諾現象、網狀青斑、蕁麻疹等[6]。同時也有少許報道大皰性皮損、四肢丘疹,大皰性典型的臨床表現是手背水皰、糜爛,水皰通常位于表皮下[7],并有IgM在真皮沉積[8];WM可伴有四肢伸側表面小的、珍珠大肉色丘疹,這些病變通常無明顯癥狀,可在診斷為WM之前出現,在組織病理學上,真皮中有IgM沉積,碘染色呈陽性,在真皮上部和中部可見透明質無定形和顆粒狀嗜酸性沉積[9]。利妥昔單抗通常作為用于有癥狀的WM患者的一線治療,但通常會與其他藥物聯合治療如環磷酰胺、地塞米松等,極大改善了患者的預后。近年來,布魯頓酪氨酸激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑等藥品正在進行臨床試驗研究,不良反應及耐受性提高可能會成為新的治療方向[10]。

1.2 原發性系統性淀粉樣變(primary systemic amyloidosis) 本病系漿細胞異常增殖所致,淀粉樣蛋白原纖維由免疫球蛋白輕鏈構成,以及其在不同器官中的沉積致相應器官受損的一組疾病[11]。其中淀粉樣蛋白沉積在皮膚真皮及附屬器可形成多種皮膚表現,眶周及面部瘀點、瘀斑是該病最具特征性的皮膚損害(圖1),尤其是上眼瞼,系淀粉樣物質沉積在血管壁致血管脆性增加、獲得性X因子缺乏、纖維蛋白溶解增加引起皮內出血所致[12]。還可以表現為皮膚和黏膜大皰(且常為血皰)、硬皮病樣改變、黏液水腫樣改變、頭發彌漫性脫落或斑狀脫發[13];指甲受累時可表現為甲營養不良、斷甲、甲分裂、甲板變形等,甲的改變比較少見,可為初發表現,也可為唯一的皮膚癥狀[14];口腔受累包括巨舌癥、舌頭硬結和牙齦出血,其中巨舌癥的出現最可能反映了對該疾病的早期診斷[15]。組織病理學檢查有助于該病的診斷,光學顯微鏡鏡下顯示真皮乳頭及真皮血管周圍有無定型淡嗜伊紅的淀粉樣蛋白團塊沉積物(圖2),在偏振光顯微鏡下,剛果紅染色顯示蘋果綠色,具雙折光性,質譜法是確認淀粉樣蛋白組成和區分系統性淀粉樣變性與其他形式的金標準[16,17]。該病治療通常為美法侖、潑尼松、秋水仙堿等,對于老年患者可以選擇美法侖、潑尼松聯合沙利度胺、來那度胺或硼替佐米中的進行治療,也可做自體骨髓、心、腎移植等[18]。

圖1 雙眼眶周可見明顯紫紅色瘀斑 圖2 表皮角化過度,棘層輕度肥厚,真皮乳頭及真皮血管周圍可見團塊狀均質淡紅染物質,真皮淺層少量炎細胞浸潤(HE,×100) 圖3 雙下肢可見散在分布不規則淡褐色斑片,局部融合成片狀 圖4 表皮大致正常,真皮淺層血管周圍少量淋巴細胞及組織細胞浸潤,個別小血管管壁纖維素樣變性,管腔內少量血栓形成,少量紅細胞外溢(HE,×100)

1.3 冷球蛋白血癥(cryoglobulinemia) 指血清中出現遇冷沉淀、溫度>37℃時可以重新溶解的蛋白,當血液中冷球蛋白含量增高(>250 mg/L),可引起冷球蛋白血癥的一系列癥狀[19],冷球蛋白血癥是一種系統性疾病,冷球蛋白免疫復合物沉積侵犯血管,導致全身多系統性病變。大致可以分為三類:I型的特點是單克隆IgG,IgM,IgA,或者很少是單克隆的血清中的輕鏈,包括 MGUS、多發性骨髓瘤、WM和慢性淋巴細胞白血病[20];II型(混合冷球蛋白血癥)是兩種或更多種免疫球蛋白的混合物,一種單克隆和另一種(或多種)多克隆抗體,與丙型肝炎感染、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征或不太常見的感染(乙型肝炎病毒或 HIV)有關[21];III型由多克隆抗體,與自身免疫性疾病和感染有關,主要是丙型肝炎病毒[22]。臨床癥狀主要表現為血管炎,如炎癥性斑疹或丘疹、雷諾現象、寒冷性蕁麻疹、出血性結痂、紫癜和瘀斑、肢端發紺和網狀青斑(圖3)。與II型和III型不同,I型冷球蛋白血癥不太可能引起臨床癥狀和體征,但是,當患有I型冷球蛋白血癥的患者更容易出現潰瘍和梗塞,具有高熱不溶性的單克隆冷球蛋白可能會導致更嚴重的潰瘍[23]。組織病理學可發現紅細胞外溢、透明血栓形成(圖4)、白細胞碎裂性血管炎等特征[24]。積極治療原發病是基礎,對于合并嚴重并發癥的患者,糖皮質激素、免疫抑制劑和血漿置換均可改善預后[25]。

1.4 漿細胞瘤(plasmacytoma) 漿細胞瘤被定義為漿細胞的腫瘤性增殖并累及到皮膚。皮膚漿細胞瘤可能以一種或多種皮膚損傷為特征[26],主要可能有3種形式:①與多發性骨髓瘤相關,“轉移性漿細胞瘤”;②無證據骨髓瘤;③從潛在骨骼病變延展至皮膚。WM、重輕鏈疾病均可發展為皮膚漿細胞瘤,與其他同種型相比,IgD 多發性骨髓瘤也會增加皮膚漿細胞瘤的風險。皮膚漿細胞瘤患者通常表現為單發或多發的紅色、紫紅色、無觸痛結節或斑塊,組織病理學顯示彌漫性漿細胞浸潤[27],免疫組化示CD38、CDl38、CD79a陽性[27]。治療方案包括局部手術、局部放療和根據腫瘤數量及其特征進行系統治療[28]。

1.5 POEMS綜合征 是一種以多發性周圍神經病變(polyneuropathy,P)、器官腫大(organmegaly,O)、內分泌病(endocrinopathy,E)、M蛋白(M-protein,M)及皮膚病變(skin change,S)為主要特征的少見單克隆漿細胞惡性增生疾病。診斷標準:具備2項主要標準+至少1項重要標準+至少1項次要標準時才可診斷POEMS綜合征[29](表1)。與POEMS綜合征相關的皮膚損傷包括色素沉著、肢端發紺、毛細血管擴張、毛發增粗、多毛癥和皮膚增厚[30];許多患者也存在腎小球樣血管瘤、軀干和四肢近端的紅紫色病變[31];還可以出現雷諾現象、特發性潮紅、指甲變白、杵狀指[32];也可能發生以皮膚增厚、面部脂肪萎縮和鈣化防御為特征的硬皮樣改變[33],個別患者可見多發性脂溢性角化、魚鱗病表現[34]。無特效療法,對于無骨髓受累的患者,放療是首選治療方法;若骨髓活檢中有骨損傷和/或克隆漿細胞,考慮進行全身治療,近年來多采用干細胞移植、免疫調節劑、烷化劑(美法侖)、單克隆抗體、蛋白酶抑制劑等治療,但由于此病罕見,臨床上暫時無大數據證明各種方案的有效性和安全性。其中,干細胞移植在目前為較為有效的治療方案[35]。

表1 POEMS綜合征診斷標準

2 與單克隆丙種球蛋白病密切相關的皮膚病

不是由皮膚中的惡性漿細胞浸潤或惡性漿細胞產生的產物引起,考慮由全部或部分單克隆免疫球蛋白沉積、自身抗體活性、細胞因子介導等引起的。

2.1 硬化性黏液水腫(scleromyxoedema) 病因不明,90%的患者常伴有IgG λ型副蛋白血癥,常有多個系統的受累[39]。它是一種慢性皮膚黏蛋白過多沉積的疾病,皮膚表現為致密、堅硬、蠟狀、微紅色或黃色、圓頂狀的丘疹,大小為 2～3 mm(圖5),好發于頭部、前臂、上軀干和大腿。彌漫性黏膜蛋白沉積侵犯面部時,可致獅面,少數患者還可出現硬指病和雷諾綜合征[37]。但與系統性硬化癥相比,患者沒有毛細血管擴張和皮膚鈣質沉著癥。皮膚病理表現為真皮內有黏蛋白沉積和成纖維細胞增殖[38](圖6)。治療上局部可外涂或皮損內注射糖皮質激素、PUVA,系統治療建議美法侖、大劑量使用糖皮質激素及血漿置換法可作為一線療法, 二線治療可選擇異維A、阿維A, 三線療法包括免疫抑制劑(環磷酰胺、環孢素、甲氨蝶呤、沙利度胺、自體干細胞移植、靜滴免疫球蛋白、干擾素α-2b等)[39]。

2.2 硬腫病(Scleredema) 也稱為Buschke硬皮病,是一種罕見的硬化性皮膚病,伴有糖尿病、鏈球菌感染和單克隆丙種球蛋白病(主要是IgG型)[40],是因酸性黏多糖在真皮大量聚集和膠原纖維束增粗引起皮膚腫脹和硬化的一種結締組織疾病。皮膚損傷通常涉及頸部、上軀干和上肢,主要表現為對稱分布、皮膚增厚、非凹陷性硬結(圖7),一些患者還出現橘皮樣外觀和潰瘍[41]。組織病理學顯示網狀真皮增厚,膠原束腫脹(圖8)。表皮通常是正常的,與硬化性黏液水腫相比,沒有成纖維細胞增殖[42]。本病尚無特殊治療,有感染灶的要控制感染,糖尿病型應積極治療原發病,良性自限型可用維生素及適量糖皮質激素治療,目前可能有效地治療方法包括全身PUVA、UVA1、大劑量糖皮質激素、環孢素等[43]。

2.3 具有副球蛋白血癥的漸進壞死性黃色肉芽腫(Necrobiotic xanthogranuloma with paraproteinemia,NXG) 與IgG-κ型單克隆丙種球蛋白病相關[44],是一種罕見的進行性慢性非朗格漢斯細胞組織細胞增生癥。其特征是堅硬的黃色或紅橙色丘疹、斑塊和結節,皮損境界清楚,類似黃瘤樣的外觀(圖9),皮損表面可有萎縮、毛細血管擴張、潰瘍等表現?？糁芷つw病變是最常見的受累部位,但在沒有面部病變的情況下,它也可能發生在軀干和四肢,主要表現為邊界清楚、真皮和皮下斑塊,表面亮黃色[45,46]。組織病理學包括真皮中的肉芽腫性炎癥延伸到皮下脂肪,肉芽腫與膠原壞死灶交替出現,其間或周圍由組織細胞、泡沫細胞、Touton細胞、淋巴細胞等浸潤[47](圖10)。目前有使用糖皮質激素、沙利度胺、免疫抑制劑 (如環磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤) , 大劑量靜脈注射免疫球蛋白、利妥昔單抗、干擾素α等治療有效的報道[48]。

圖9 肩部見兩個米粒至豆粒大黃色結節,境界清楚 圖10 表皮角化過度伴角化不全,真皮全層可見大量肉芽腫結構,由上皮樣細胞及泡沫樣細胞組成,并可見較多多核巨細胞,部分區域可見膠原變性壞死(HE,×40) 圖11 右前臂可見一蠶豆大紫色瘀斑,皮損中央可見壞死、結痂 圖12 表皮角化過度伴角化不全,棘層增生肥厚。真皮淺層組織壞死,真皮內大片密集的中性粒細胞、淋巴細胞、組織細胞浸潤,血管及膠原增生(HE,×100)

2.4 施尼茨勒綜合征(Schnitzler syndrome) Schnitzler綜合征是一種罕見的自發性系統性炎癥性疾病,以單克隆性免疫球蛋白血癥及慢性蕁麻疹為主要特征[49],此外還有發熱、骨痛、關節痛、肝脾腫大、淋巴結腫大等多種表現[50]。蕁麻疹表現為玫瑰色或紅色斑塊或輕微凸起的丘疹,主要出現在軀干和四肢,皮損組織病理中性粒細胞浸潤為主的改變[51]。首選治療是阿那白滯素短效(Anakinra, IL-1受體拮抗劑);抗CD-20抗體利妥昔單抗、干擾素-α、糖皮質激素和沙利度胺、秋水仙堿在少部分病人治療中有效,抗組胺藥物幾乎無效[52]。

2.5 壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum,PG) 是一種少見的非感染性嗜中性皮病,PG 可能與創傷、炎癥性腸病、炎癥性關節炎、MGUS和惡性腫瘤有關[53]。壞疽性膿皮病常見有潰瘍型、大皰型、膿皰型、增殖型、口緣型,其中潰瘍型與單克隆丙種球蛋白病密切相關,診斷標準:必須滿足有1個主要標準和至少4個次要標準(表2)。皮損可單發或多發,好發于下肢、臀部和軀干,最初以水皰、膿皰、炎性結節為特征,皮損可迅速發展,形成大小不等的疼痛性潰瘍,潰瘍邊緣皮膚呈水腫性紫紅色改變(圖11)[54]。典型皮膚病理表現為表皮真皮壞死、潰瘍,潰瘍周圍或毛囊周圍密集的中性粒細胞浸潤[55](圖12)。積極治療原發潛在性疾病,以全身或局部應用糖皮質激素治療為主,輕度患者首選糖皮質激素局部治療,病情較重的、潰瘍范圍大的患者則采取糖皮質激素全身治療,對于不能全身耐受皮質類固醇治療的患者可用免疫抑制劑替代,如霉酚酸酯、環磷酰胺和硫唑嘌呤是難治性PG患者的選擇,以及生物制劑如英夫利昔單抗,對PG也有很好的療效[56]。

表2 壞疽性膿皮病診斷標準

2.6 急性發熱性嗜中性皮病(acute febrile neutrophilic dermatosis) 又稱Sweet綜合征,是一種與自身免疫性疾病、感染、藥物、腫瘤相關的炎癥性疾病,其中與淋巴瘤、急性髓細胞白血病、骨髓增生異常綜合征密切相關,可累及骨、中樞神經系統、腎臟、腸道等多個器官[57],診斷標準:必須滿足兩個主要標準和至少兩個次要標準(表3)。皮膚表現為疼痛性、單發或多發的紅色、紫紅色結節或丘疹,好發于面部、軀干、頸部和上肢,皮損面積可逐漸擴大,顏色加深,可形成假性水皰為特征[58](圖13)。組織病理學顯示真皮乳頭明顯水腫,真皮和皮下脂肪以中性粒細胞為主的浸潤,有中性粒細胞核固縮和碎裂(圖14)[59]。目前治療糖皮質激素為一線用藥,碘化鉀、秋水仙堿及雷公藤制劑亦可獲滿意效果,可作為治療輕癥患者的主要方法;非甾體類抗炎藥、四環素、氨苯砜、免疫球蛋白、阿維A酯、干擾素(IFN)-а等也可用于該病的治療, 但報道較少, 治療效果不明確[60]。

圖13 右前臂屈側可見兩個豆粒大浸潤性紅斑,皮損表面類似有假水皰形成,中央凹陷 圖14 表皮角化過度伴角化不全,部分棘層增生肥厚,真皮乳頭高度水腫,真皮全層及皮下脂肪毛細血管周圍片狀密集的團塊狀中性粒細胞、淋巴細胞及組織細胞浸潤,另見較多紅細胞溢出(HE,×100) 圖15 雙手背可見對稱分布數個豆粒大浸潤性暗紅斑,皮損中央可見暗褐色結痂面 圖16 表皮角化過度伴角化不全,棘層肥厚,表皮突伸長增寬,真皮全層血管周圍散在或大片狀中性粒細胞、淋巴細胞及組織細胞浸潤(HE,×40)

表3 Sweet綜合征診斷分型標準

2.7 持久性隆起性紅斑(erythema elevatum diutinum,EED) 該病為慢性有纖維化的白細胞碎裂性血管炎,可與自身免疫性疾病、炎癥性腸病、糖尿病合并存在,也與IgA單克隆丙種球蛋白、多發性骨髓瘤、HIV、乙肝、鏈球菌感染相關[61],可能與慢性抗原暴露引起的免疫復合物沉積或循環抗體水平升高有關。皮膚表現為對稱性分布紅棕色、紫羅蘭色或黃色丘疹、斑塊或結節(圖15),主要累及肢體伸側、耳后區、腋窩、臀部[62]。組織病理顯示早期病變在真皮上部至真皮中層有中性粒細胞浸潤和典型的白細胞破碎性血管炎(圖16),晚期表現為纖維化及毛細血管增生[63]。氨苯砜是首選的一線治療藥物,但停藥后易復發。其他二線治療藥物包括糖皮質激素、秋水仙堿、免疫抑制劑等[64]。

2.8 角層下膿皰性皮病(subcorneal pustular dermatosisi) 是一種慢性良性復發性膿皰性皮膚病,可能與良性或惡性IgA異常蛋白血癥有關[65]。好發于軀干、腋窩、腹股溝、腹部和四肢近側屈面等處,皮損表現為環狀、匐形性群集淺表松弛性膿皰,膿皰呈卵圓形,皰壁松弛[66],周圍可有紅暈,吸收或破裂后留有薄痂、鱗屑(圖17)。組織病理顯示角層下膿皰,皰內有較多中性粒細胞(圖18),偶見嗜酸粒細胞[67]。治療首選氨苯砜50～100 mg/d,病情控制后小劑量維持,另外磺胺類藥物、糖皮質激素、阿維A膠囊、秋水仙堿、PUVA、UVB也有一定的治療效果[68]。

圖17 軀干、四肢可見大片狀不規則紅斑,紅斑邊緣可見密集分布米粒大膿皰,部分膿皰干涸脫屑 圖18 表皮角化過度伴角化不全,可見角層內膿皰形成,棘層增生肥厚,表皮突伸長增寬,真皮血管周圍散在或片狀淋巴細胞及組織細胞浸潤(HE,×100)

2.9 TEMPI綜合征 是一種罕見的漿細胞疾病,毛細血管擴張(T)、紅細胞增多伴促紅細胞生成素(E)、單克隆 M 蛋白(M)、腎周積液(P)和肺內綜合征(I),其臨床表現可能與異?？寺⌒詽{細胞及M蛋白有關。主要皮膚變化是擴張的毛細血管持續存在,具有蜘蛛樣外觀或小的斑丘疹紅色病變,多見于顏面部、軀干、上肢和手[69]。硼替佐米化療和馬法蘭預處理序貫自體造血干細胞移植的治療方案病情可獲得有效緩解,另外來那度胺和達雷妥尤單抗臨床療效也良好[70]。

2.10 特發性系統性毛細血管漏綜合征(idiopathic systemic capillary leak syndrome,SCLS) 也稱泛發性水腫及單克隆丙球蛋白病,其特征是血容量不足和血管內液體滲漏到血管外致全身泛發性水腫,水腫發作通常在靜止期反復發作[71],肺水腫、急性腎損傷、胸膜和心包積液是常見的并發癥。68%～85%的SCLS患者會有IgG單克隆丙球蛋白病,常伴有低蛋白血癥、橫紋肌溶解癥[72]。急性期血漿擴容,早期應用糖皮質激素可控制癥狀,靜脈免疫球蛋白(IVIg)可用于難治性低血壓患者,其他也可以使用沙丁醇胺、氨茶堿、特布他林、鈣拮抗劑等[73]。

第3組可能與單克隆丙種球蛋白病相關的皮膚病,因為尚未確定這些疾病中副蛋白血癥的發生率是否明顯升高,并且還需要對大量患者進行研究來證實或反駁這種關聯,包括自身免疫性水皰病、惡性疾病前期等;第4組包括許多與 M 蛋白相關的皮膚狀況、癥狀和并發癥,但不是單克隆丙種球蛋白所特有的,且對單克隆丙種球蛋白病的診斷沒有特異性,包括紫癜、瘙癢、治療中出現藥物不良反應等。由于這兩組疾病與單克隆丙種球蛋白病關系尚不明確,故第3組和第4組皮膚表現在本文中不再進一步討論。

3 小結

綜上,單克隆丙種球蛋白病是指異常增生的B細胞或漿細胞克隆分泌單克隆蛋白所致多種臟器損害,常伴有皮膚損害,而皮膚表現往往缺乏特異性,容易被忽視,早期識別這些疾病的臨床及病理表現(圖19),對明確疾病診斷及認識這類疾病潛在的系統損害有重要意義,同時也能指導患者的治療,判斷疾病的預后。

圖19 單克隆丙種球蛋白相關皮膚損害處理方法流程圖