新冠疫苗接種后結(jié)節(jié)性類天皰瘡一例

周芯宇 李 凡 周興麗 李 薇 蔣 獻(xiàn)

1四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚科,成都,610041;2四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚病學(xué)研究室,成都,610041

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid,BP)是常見的自身免疫性大皰性疾病(autoimmune bullous diseases,AIBD)之一,多見于中老年人群[1]。約20%的BP患者首發(fā)表現(xiàn)不典型,可呈濕疹樣、蕁麻疹樣及結(jié)節(jié)性損害伴明顯瘙癢[2]。結(jié)節(jié)性類天皰瘡(pemphigoid nodularis,PN)是BP 的一種罕見亞型,偶見與疫苗接種相關(guān)[3]。 我科診治1例在接種新型冠狀病毒(以下簡(jiǎn)稱新冠)疫苗后出現(xiàn)的PN患者,現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料患者,男,68歲。因“軀干及四肢丘疹、結(jié)節(jié)伴瘙癢8個(gè)月”來診。8個(gè)月前患者出現(xiàn)軀干及四肢皮膚瘙癢劇烈,搔抓后逐漸出現(xiàn)紅色丘疹,未予治療。7個(gè)月前上述皮疹逐漸增大增多,并出現(xiàn)丘皰疹及大量結(jié)節(jié)。5個(gè)月前患者左下肢因搔抓破潰后形成潰瘍。多次于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予口服抗組胺藥、抗生素及外用多種藥物,具體不詳,瘙癢緩解,但皮疹無(wú)明顯好轉(zhuǎn),遂于我院就診。追問病史,患者發(fā)病前3天曾注射新冠疫苗第一劑,注射第二劑后上述癥狀逐漸加重?；颊甙l(fā)病以來無(wú)發(fā)熱,既往無(wú)特殊病史,否認(rèn)傳染病史、過敏史、冶游史、家族類似病史,發(fā)病前無(wú)其他可疑用藥史。

體格檢查:系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科查體:軀干及四肢散在分布暗紅色丘疹、結(jié)節(jié)(圖1a、1b),以雙下肢為甚,部分丘疹、結(jié)節(jié)中央有凹陷性壞死、痂殼形成(圖1c、1d),部分丘疹、結(jié)節(jié)表面可見水皰形成,尼氏征陰性(圖1d、1e)。左踝關(guān)節(jié)外側(cè)見一約3 cm×5 cm大潰瘍,表面少許滲液,周圍皮膚色素沉著(圖1f),口腔及外生殖器正常。

圖1 1a、1b:軀干及四肢散在分布暗紅色丘疹、結(jié)節(jié),以雙下肢為甚; 1c、1d:部分丘疹、結(jié)節(jié)中央有凹陷性壞死、痂殼形成(黑色箭頭:組織病理和免疫熒光部位;紅色箭頭:送檢細(xì)菌、真菌、分枝桿菌培養(yǎng));1d、1e:下肢部分丘疹、結(jié)節(jié)表面可見水皰形成,尼氏征陰性;1f:左踝關(guān)節(jié)外側(cè)見一潰瘍,表面少許滲液,周圍皮膚色素沉著

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查:尿常規(guī):尿葡萄糖14 mmol/L(2+);生化:血糖 11.89 mmol/L(3.9～5.9 mmol/L),甘油三酯 4.45 mmol/L(0.29～1.83 mmol/L),膽固醇6.29 mmol/L(2.8～5.7 mmol/L);糖化血紅蛋白 8.5%(4.5%～6.1%);梅毒螺旋體抗體:陽(yáng)性;梅毒顆粒凝集試驗(yàn)(TPPA):陽(yáng)性,甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)(TRUST)滴度1∶1陽(yáng)性;血常規(guī)、IgE、體液免疫、分泌物涂片+培養(yǎng)均未見異常,腫瘤篩查結(jié)果為陰性。ELISA結(jié)果:血清抗Dsg1和抗Dsg3抗體、血清抗BP180抗體、血清抗BP230抗體均陰性;皮損組織病理示:(右膝關(guān)節(jié)丘皰疹)表皮角化過度,棘層輕度增生,表皮下大皰形成,皰底真皮淺層小血管周圍大量淋巴細(xì)胞、少量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2)。直接免疫熒光(DIF):基底膜帶線狀I(lǐng)gG(+),IgA、IgM、C3均(-)(圖3a)。右膝關(guān)節(jié)結(jié)節(jié)部位病理組織送檢細(xì)菌、真菌、分枝桿菌培養(yǎng)均為陰性;鹽裂試驗(yàn):人工水皰真皮側(cè)、表皮側(cè)IgG均(+)(圖3b)。

圖2 表皮角化過度,棘層輕度增生,表皮下大皰,皰底真皮淺層小血管周圍大量淋巴細(xì)胞,少量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)(2a:HE,×100;2b:HE,×400)

圖3 3a:直接免疫熒光:皮膚基底膜帶線狀I(lǐng)gG(+)(×200);3b:鹽裂皮膚試驗(yàn):人工水皰真皮側(cè)、表皮側(cè)IgG(+)(×200)

診斷:結(jié)節(jié)性類天皰瘡、隱性梅毒、糖尿病。系統(tǒng)予胰島素、芐星青霉素(240萬(wàn)U/周×3周)肌肉注射;雷公藤多苷片20 mg每日3次;鹽酸米諾環(huán)素膠囊100 mg每日2次;外用鹵米松/三氯生乳膏及新型銀離子敷料換藥潰瘍面治療4周后,患者瘙癢緩解,原有丘疹、結(jié)節(jié)部分好轉(zhuǎn),潰瘍面基本愈合,繼續(xù)上述治療4周后有少許新發(fā)皮疹,加用硫唑嘌呤50 mg每日1次,治療4周后,患者無(wú)新發(fā)皮疹,僅外用丙酸氟替卡松乳膏維持治療,仍在隨訪中。

討論結(jié)節(jié)性類天皰瘡是大皰性類天皰瘡的一種罕見亞型[3],結(jié)合了結(jié)節(jié)性癢疹的臨床表現(xiàn)和BP的免疫學(xué)特征,伴或不伴水皰形成[4]。 BP是常見的AIBD之一,大多數(shù)會(huì)產(chǎn)生針對(duì)基底膜帶區(qū)(basement membrane zone,BMZ)的180-kDa BP抗原(BP180)或/和230-kDa BP抗原(BP230)的抗體[1]。目前病因尚不明確,可能與遺傳和藥物、外傷和感染等有關(guān)[5]。近年來,許多疫苗也被陸續(xù)報(bào)道可能誘發(fā)BP,如流感、帶狀皰疹、肺炎球菌等疫苗[6]。自2019年新冠疫情爆發(fā)以來,接種疫苗是控制疫情最經(jīng)濟(jì)和有效的方式[7]。目前全球新冠疫苗主要有信使核糖核酸(mRNA)疫苗、腺病毒載體疫苗、滅活病毒疫苗[8]。隨著接種人群的增多,疫苗相關(guān)的不良反應(yīng)也受到越來越多的關(guān)注[9]。部分人群對(duì)疫苗接種猶豫不決,擔(dān)心可能疫苗誘發(fā)的自身免疫性疾病[10]。2022年一項(xiàng)回顧研究總結(jié)了35例接種新冠疫苗后新發(fā)AIBD病例的臨床和免疫學(xué)特點(diǎn),認(rèn)為新冠疫苗可能會(huì)增強(qiáng)或激發(fā)免疫反應(yīng),與AIBD之間存在潛在關(guān)聯(lián)[11]。

目前國(guó)內(nèi)外均無(wú)新冠疫苗引起的結(jié)節(jié)性類天皰瘡的病例報(bào)道。作者于 Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)以“Covid-19 vaccine”或“SARS-SoV-2 vaccine”及“Pemphigoid”“Autoimmune bullous diseases”為關(guān)鍵詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,只納入新冠疫苗接種后出現(xiàn)新發(fā)BP的報(bào)道,收集了有完整臨床資料的報(bào)道67例(表1)。以男性多發(fā)(M/F=1.48),老年人最為常見。24例患者既往無(wú)任何疾病和用藥史,9例患者在發(fā)病前因心血管疾病長(zhǎng)期口服阿司匹林、呋塞米、賴諾普利、佐芬普利、雷米普利或培哚普利等藥物,1例患者因糖尿病口服維格列汀(一種DPP-4抑制劑)10年,上述的藥物均可能在BP發(fā)病中發(fā)揮作用[12],有研究發(fā)現(xiàn)使用DPP-4抑制劑導(dǎo)致BP出現(xiàn)的潛伏期為20～128個(gè)月[13]。因此無(wú)法明確是藥物還是疫苗的因素。分析已報(bào)道的病例,大部分患者(52/67,77.6%)接種的是mRNA疫苗,而我們報(bào)道的患者接種的是全滅活疫苗,這可能與國(guó)外接種mRNA疫苗的人群較多有關(guān),這也是人類首次使用基因疫苗,是否與疫苗性質(zhì)有關(guān)仍需進(jìn)一步研究。大部分患者(35/67,52.2%)在接種第二劑疫苗后發(fā)病,潛伏期1～54天。此外,BP黏膜不易受累,但分析的病例中約10.4%出現(xiàn)口腔等黏膜損害。

表1 接種新冠疫苗后出現(xiàn)BP患者的臨床特征總結(jié)

BP典型病理表現(xiàn)為表皮下大皰或裂隙形成,真皮層有嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。PN的典型病理是在BP的基礎(chǔ)上出現(xiàn)表皮角化過度、角化不全,棘層增厚。DIF示基底膜帶線狀C3和/或IgG沉積[14]。鹽裂試驗(yàn)顯示IgG抗體沉積在表皮側(cè)。在總結(jié)的病例中,大部分BP患者DIF均出現(xiàn)C3和/或IgG在基底膜帶線狀沉積。在20例行鹽裂試驗(yàn)的病例中只有1例患者IgG抗體同時(shí)沉積在人工水皰的真、表皮兩側(cè),與我們這例相似,其余均沉積在表皮側(cè)。ELISA 可以進(jìn)一步輔助診斷BP,在39例行ELISA檢查的患者中:12例出現(xiàn)抗BP180 抗體陽(yáng)性,15例出現(xiàn)抗BP180抗體陽(yáng)性和抗BP230抗體陽(yáng)性,12例(30.7%)二者均陰性。我們報(bào)道的患者也比較有趣,多次檢測(cè)抗BP180抗體和抗BP230抗體均為陰性,鹽裂試驗(yàn)中顯示人工水皰真皮側(cè)、表皮側(cè)IgG均陽(yáng)性。在文獻(xiàn)報(bào)道中,也有一些PN病例使用了多種技術(shù)均未檢測(cè)到任何目標(biāo)抗原,推測(cè)可能與非典型的BP中低滴度循環(huán)抗體有關(guān),特別是針對(duì)180 kDa BP抗原的NC16a結(jié)構(gòu)域[15]。有報(bào)道PN 患者可能還具有針對(duì)BMZ的其他抗原的循環(huán)抗體,如層黏連蛋白g1。2021年Maki等[16]發(fā)現(xiàn)在接種肺炎球菌疫苗(PPSV2)后患者血清中出現(xiàn)具有BP180 C末端結(jié)構(gòu)域和層黏連蛋白-c1(p200)的IgG抗體,鹽裂試驗(yàn)顯示IgG與人工水皰的真皮側(cè)、表皮側(cè)相結(jié)合。在鹽裂試驗(yàn)中,抗BP180抗體、抗BP230抗體和抗α6β4整合素抗體是結(jié)合在人工水皰的表皮側(cè),而抗層黏連蛋白332抗體、抗層黏連蛋白γ1/p200抗體和抗VIII型膠原抗體結(jié)合在人工水皰的真皮側(cè)[17]。目前市面上檢測(cè)BP抗體的ELISA試劑盒,主要針對(duì)血清樣本中的BP180的NC16A結(jié)構(gòu)域和BP230的N-末端結(jié)構(gòu)域、中央桿狀結(jié)構(gòu)域和C-末端結(jié)構(gòu)域的融合抗原靶點(diǎn)的循環(huán)抗體,其靈敏度分別是84.4%[18]和72.4%[19]。因此推測(cè)我們的患者可能出現(xiàn)了抗p200或BP180的非膠原結(jié)構(gòu)域附近的其他遠(yuǎn)端表位,也可能是ELISA試劑盒未能識(shí)別的抗原表位抗體,如BP180的97-kDa和120-kDa新表位[20]等。因此我們還將繼續(xù)深入研究,希望找到該患者的致病抗體。

我們分析的病例均接受局部和/或系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療,加用或不加用免疫抑制藥物如:硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯等,大部分具有良好的臨床反應(yīng)。其中1例死于肺栓塞,另1例在接受治療時(shí)感染新冠肺炎。目前BP的治療主要是系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[21],但有對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)局部外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素與口服糖皮質(zhì)激素的療效相當(dāng),全身不良反應(yīng)更少[22]。在大皰期的患者使用四環(huán)素類藥物的療效不低于口服糖皮質(zhì)激素,長(zhǎng)期使用更安全[23]。對(duì)于一些難治性的BP,可聯(lián)用免疫抑制劑比如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等[24],當(dāng)存在糖皮質(zhì)激素禁忌癥時(shí),也可以使用免疫球蛋白、血漿置換或抗CD20免疫治療(利妥昔單抗)[25]。我們報(bào)道的病例因血糖偏高且有腿部潰瘍,考慮到糖皮質(zhì)激素對(duì)血糖的影響較大,故選擇了系統(tǒng)使用雷公藤多苷、米諾環(huán)素聯(lián)合局部外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素,后因效果欠佳加用了硫唑嘌呤,無(wú)新發(fā)皮疹后予外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素維持治療。

結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道及上述分析,我們推測(cè)接種新冠疫苗后出現(xiàn)BP的可能機(jī)制有:1、潛在遺傳易感性:研究表明,BP與組織相容性復(fù)合體(MHC)II類等位基因相關(guān),在亞洲人群中,已確定與HLA-DRβ1*04、HLA-DRβ1*1101和HLA-BDB1*0302基因有顯著關(guān)聯(lián)[26],發(fā)現(xiàn)BP180特異性的Th1和Th2細(xì)胞僅限于HLADQB1*0301等位基因[27]。在我們分析的病例中,發(fā)病年齡最小23歲,1例患者HLA等位基因是-DRβ1*01*11單倍型。推測(cè)疫苗可能激活B細(xì)胞和T細(xì)胞免疫,引發(fā)遺傳易感個(gè)體的自身免疫反應(yīng)[28]。2、衰老機(jī)制:我們分析的病例平均年齡為75.9歲,推測(cè)隨著年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)胸腺萎縮導(dǎo)致免疫衰老,疫苗通過破壞原有免疫耐受導(dǎo)致免疫反應(yīng)增強(qiáng),使BMZ抗原發(fā)生改變,誘導(dǎo)形成新的抗BMZ抗體[16]。3、相關(guān)免疫傾向或亞臨床BP:疫苗可能激活機(jī)體出現(xiàn)短暫的免疫旁路,刺激抗原遞呈細(xì)胞和休眠的自身反應(yīng)性T細(xì)胞,導(dǎo)致隱藏的抗原暴露從而產(chǎn)生針對(duì)抗原的自身抗體[29]。4、分子模擬機(jī)制:有研究發(fā)現(xiàn)在5例SARS-CoV-2 IgG和IgM抗體陽(yáng)性的血清樣本中,有3例ANA、ENA、肌動(dòng)蛋白和線粒體抗體水平顯著升高,認(rèn)為SARS-CoV-2刺突糖蛋白或核衣殼蛋白與人體內(nèi)結(jié)構(gòu)相似的肽蛋白序列之間有分子模擬,會(huì)產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)[30]。但另一項(xiàng)研究收集了24例抗SARS-CoV-2 IgG陽(yáng)性的血清樣本對(duì)AIBD自身抗原(Dsg1、Dsg3、包膜蛋白、BP180、BP230和VII型膠原蛋白)的抗體進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果未發(fā)現(xiàn)任何自身抗原抗體反應(yīng)[31]。但上述研究的樣本量偏小,沒有長(zhǎng)期隨訪,具有一定局限性。2022年一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,納入了15萬(wàn)余名至少接種了1劑mRNA新冠疫苗的人群,統(tǒng)計(jì)顯示在24周內(nèi)BP的發(fā)病率約為0.004%,與未接種新冠疫苗人群的BP發(fā)病率相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[32]。

接種新冠疫苗后不久發(fā)生BP可能是偶然的,但疾病發(fā)作時(shí)間表明這兩個(gè)事件之間可能存在關(guān)系。由于疫苗接種的益處大于其風(fēng)險(xiǎn),臨床醫(yī)生應(yīng)鼓勵(lì)全面接種疫苗。PN和BP在臨床工作中很容易被誤診,尤其是缺乏典型水皰表現(xiàn)的病例,我們需密切結(jié)合患者的病史、組織病理、直接及間接免疫熒光(包括鹽裂試驗(yàn))、自身免疫性抗體檢測(cè)等以明確診斷。