連續性血液濾過對重癥患者利奈唑胺血藥濃度影響的臨床研究

余志屏

（南京江北醫院，江蘇 南京 210048）

利奈唑胺是噁唑烷酮類合成抗菌藥物，臨床多用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染、腸球菌感染等[1]，該藥物可能對患者肝腎功能造成一定影響，故特殊人群應進行治療藥物監測（TDM）[2]。由于利奈唑胺藥動學/藥效學（PK/PD）參數在中度及重度腎功能不全組的個體差異非常大，變異系數可達50%～60%，可能影響相關研究結果[3]。本研究，通過監測重癥感染患者利奈唑胺血藥濃度，探索CVVH 對利奈唑胺血藥濃度的影響，為利奈唑胺治療重癥感染患者時的給藥提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年9 月至2022 年1 月在我院重癥患者中使用利奈唑胺10 例，根據臨床治療是否需要CVVH，分為A 組（非CVVH）、B 組（CVVH）兩組，每組各5 例。10 例住院使用利奈唑胺抗感染治療的急性腎功能不全患者年齡均在70 歲以上，非CVVH 組5 例均男性，平均年齡（70.2±14.2）歲；CVVH組男3 例，女2 例，平均年齡（76.8±10.4）歲。比較兩組一般資料無統計學意義（P>0.05）。

1.2 方法 （1）給藥方案。利奈唑胺葡萄糖注射液，規格300mL：0.6g/瓶，江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20150223，0.6g/q12h，靜脈輸液滴注。（2）血標本采集與藥物濃度監測。患者至少連續5 次使用利奈唑胺治療后，再次使用前30min 內（Cmin）、藥液滴注完2h（Cmax）測定的濃度作為利奈唑胺的Cmin、Cmax。A 組于使用利奈唑胺第5 劑給藥前、給藥后別2 次抽取置管股靜脈對股靜脈側下肢的足部外周靜脈全血3～5mL，；B 組于使用利奈唑胺第5 劑給藥前、給藥后，第6 劑給藥前、給藥后，第7 劑給藥前分別5次抽取置管股靜脈對股靜脈側下肢的足部外周靜脈全血3～5mL，置于黃色惰性分離膠促凝管中，3000r·min-1 離心10min，取上清液凍存－20℃直至分析。

1.3 評價指標

1.3.1 觀察指標記錄 在醫院HIS 系統收集患者的病歷資料，雙人錄入和核對患者數據采集表。記錄指標（1）一般信息包括年齡、性別、疾病診斷及相關并發癥；（2）藥物治療前后血小板指標；（3）利奈唑胺開始用藥時間和療程；（4）測定第5、6、7 劑給藥前的谷濃度和第5、6 劑給藥后的峰濃度；（5）利奈唑胺用藥后出現的相關ADR。

1.3.2 安全性評價 藥品不良反應依據因果關系可判定分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價六級，其中以肯定、很可能、可能評定為藥品不良反應。利奈唑胺安全性評價指標主要為血小板減少、過敏反應、或其他相關不良事件。

1.4 統計學處理 采用SPSS22.0 軟件處理，以（±s）表示計量資料的正態分布；以例數（%）表示計數資料。采用χ2檢驗兩組研究計數資料，采用獨立樣本t檢驗正態分布的計量資料。P<0.05 差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CVVH 對利奈唑胺血藥濃度的影響 CVVH（A）組和非CVVH（B）組第5 次給藥前后利奈唑胺血藥濃度P>0.05，兩組患者無統計學差異；與未透析患者相比，連續靜脈血液濾過患者的利奈唑胺血藥濃度并沒有發生顯著改變。見表1

表1 A、B 兩組利奈唑胺第5 次給藥前后血藥濃度變化

2.2 根據研究結果推測，重癥患者CVVH 期間使用利奈唑胺的治療劑量理論上是不需要進行調整。但有相關研究發現，危重病感染患者在CVVH 期間利奈唑胺會發生明顯清除，清除率約為（9.31±3.48）L/h，高于健康者的25%，血清藥物谷值濃度低于健康人群的50%[4]。分析本研究結果發現，CVVH 患者在重癥感染時應用利奈唑胺治療期間，藥物的血藥濃度波動幅度明顯大于非CVVH 患者。見表2

表2 CVVH 后利奈唑胺血藥濃度變化（單位ug/mL）

2.3 安全性評價 利奈唑胺相關的不同程度血小板減少均發生在A、B 兩組所有患者中，其中B 組（CVVH）患者血小板減少的幅度更大。有文獻報道，利奈唑胺有效血藥濃度范圍為2～10ug/mL，當利奈唑胺血藥濃度>10ug/mL 時易發生中毒[5]。利奈唑胺血藥濃度升高與血小板減少存在密切的聯系，若第3d 利奈唑胺谷濃度達到7.5ug/mL 則提示發生血小板減少的風險增加，因此，從第3d 開始監測利奈唑胺的谷濃度具有重要的臨床意義，尤其針對腎功能不全患者[6]。見表3

表3 A、B 兩組使用利奈唑胺前后血小板變化

3 討論

臨床給重癥患者采用CVVH 體外替代的特殊治療方式，可保持患者血流動力學與平均動脈壓的穩定及有效腎灌注，維持其電解質、酸堿平衡，消除組織水腫、增強心肌收縮力、減輕肺水腫等，有效改善重癥患者發生的病理生理性改變。唑烷酮類抗菌藥物第一個應用于臨床的是利奈唑胺（1inezolid），其對G+菌的抗菌譜非常廣，對耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）、耐萬古霉素葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、耐青霉素肺炎球菌和厭氧菌均有抗菌活[7]。利奈唑胺法定說明書給出的用法用量中成人為每12h 靜脈給藥600mg，兒童按照每8h 靜脈給藥10mg/kg；在特殊人群中：老年、腎功能不全、輕至中度肝功能不全患者中使用與一般患者沒有區別，給藥劑量無須進行調整。但危重感染患者由于存在多種因素影響藥物體內分布和排泄，可能造成藥物體內過程發生改變[8]。因此，臨床應用利奈唑胺抗危重感染時需對患者進行血藥濃度監測。

由于利奈唑胺為時間依賴型、具有非線性藥代動力學特性的抗菌藥物，雖然說明書上給出了常規的用法用量，但臨床對重癥患者使用特殊治療方式時可增加藥物在體外的清除途徑，特別是重癥患者的病理生理特性在一定程度上更容易發生較大變化，使得藥物在體內藥代動力學過程變得更加復雜而不穩定，出現個體顯著差異，影響抗菌藥物治療的藥效學達標情況，導致危重癥患者抗菌藥物治療效果不佳或不良反應加重[9]。研究結果顯示，非CVVH 組（A 組）與CVVH組（B 組），兩組血藥濃度值變化沒有顯著差異（P>0.05），均出現了血小板減少的不良反應（ADR）。所以，重癥患者在使用利奈唑胺抗感染治療時需與血藥濃度監測相結合，根據監測結果與患者臨床表現，及時調整用藥方案，評估治療效果，使得利奈唑胺能發揮最佳的抗菌效果，避免或降低細菌耐藥菌株的發生。同時，加強患者用藥后不良反應的監測與防治，特別是患者血小板減少的發生，確保藥物治療的適當、安全、有效。

綜上，重癥患者在連續性靜脈血液濾過過程中使用利奈唑胺抗感染治療時，雖然CVVH 對利奈唑胺的血藥濃度影響不大，但其出現利奈唑胺相關的血小板減少幅度較大。因此，臨床在重癥患者用藥期間，應定期對利奈唑胺的血藥濃度進行監測，根據監測結果制定個體化給藥方案，密切觀察患者用藥后發生的不良反應，確保患者得到最佳治療效果與良好的用藥安全性。