時間依賴性頭孢菌素用藥間隔時間對兒童支氣管肺炎療效及安全性的影響

高 欽,李 強

(平潭綜合實驗區醫院兒科,福建 福州 350400)

現階段用藥安全問題已經得到社會的廣泛關注,如何科學有效地規避用藥風險問題已經成為當前醫院關注的重點內容[1]。與成人不同,兒童處于不斷成長發育過程中,用藥過程中具有比成人更大的風險性與復雜性,也受到更多的關注[2,3]。按說明書的用藥間隔給藥是規范用藥的重要內容,與用藥安全性密切相關。但在真實世界中,為了避免反復就診,在門診使用時間依賴性頭孢菌素的部分患者選擇一次性給藥,也就是在兩組頭孢菌素之間僅間隔3～4小時,一次性靜滴完畢,這與藥物說明書要求的間隔時間不符合,這種用法對療效和安全性影響如何?本文擬通過回顧性分析2020年1月至2021年12月我院使用時間依賴性抗菌藥物(頭孢唑肟、頭孢他啶)治療的1117例支氣管患兒臨床資料,以探討時間依賴性頭孢菌素用藥間隔時間對兒童支氣管肺炎療效及安全性的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

在平潭綜合實驗區醫院病案系統,以 “支氣管肺炎”“就診時間2020年1月至2021年12月”作為初步篩查條件,并符合以下納入和排除標準。納入標準(符合以下所有標準):為新診斷患者,之前未使用抗生素,肺炎診斷符合兒童社區獲得性肺炎診療規范(2019年版),且胸片明確提示為支氣管肺炎;“年齡>28天且≤14歲”;使用時間依賴性頭孢菌素單藥作為抗感染藥物,包括“注射用頭孢唑肟鈉”或“注射用頭孢他啶”;病例資料完整,必須包含以下內容:完整病史及診治經過、有胸片、血常規+CRP、肝腎功能及降鈣素原檢測。排除標準(符合以下任一標準):重癥肺炎,或有并發癥,或明確有其他病原體感染,需要聯合應用其他類型抗生素或糖皮質激素;有基礎病,如急性白血病、免疫缺陷病、遺傳性疾病等;治療不規范,中途放棄或轉院。

1.2 病例分組及觀察指標

按兩組頭孢菌素直接的間隔時間分組:采用短間隔時間(即注射用頭孢唑肟鈉或注射用頭孢他啶100mg/(kg·d),分兩組,在兩組頭孢菌素之間用1～2瓶生理鹽水隔瓶,連續靜滴,兩組頭孢菌素僅間隔3～4小時),標記為短間隔時間組;采用標準間隔時間(即注射用頭孢唑肟鈉或注射用頭孢他啶100mg/(kg·d),分兩組,兩組頭孢菌素之間間隔至少8小時),標記為標準間隔時間組。對比兩組療效(包括緩解率、退熱時間、住院時間)及不良反應(包括皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退、轉氨酶升高等)發生率。

1.3 療效定義

治愈:體溫穩定正常≥72h,肺部啰音消失,咳嗽明顯好轉,一般情況良好;無效:治療3天后,體溫、咳嗽癥狀無改善,肺部啰音增多或不減少。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件進行統計分析,正態分布數據用平均數±標準差表示,非正態分布樣本集中趨勢用中位數表示;計量樣本比較用t檢驗或非參數檢驗,樣本率的比較用卡方檢驗或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前臨床基線資料對比

共納入符合標準的病例1117例患兒,男576例(51.6%),女541例(48.4%),中位月齡37(1～131)個月,867例(77.6%)住院治療,250例(22.4%)在門診治療。短間隔時間組550例(49.2%),標準時間間隔組567例(51.8%)。兩組患者的臨床基線資料如表1所示,兩組的性別比例,中位年齡,治療前是否有發熱癥狀及肺部啰音,白細胞計數、C反應蛋白、降鈣素原中位值,使用頭孢唑肟及頭孢他啶患者數差異均無統計學意義(均P>0.05),但短間隔時間組門診患者比例高于標準間隔時間組(36.4%對8.8%,P<0.001)。

2.2 臨床療效比較

在診斷支氣管肺炎后,經注射用頭孢唑肟鈉或頭孢他啶治療,940例(84.2%)治愈。250例診斷后選擇在門診治療的患者中,181例(72.4%)治愈,60例癥狀無改善入院改其他抗菌藥物治療,9例癥狀無改善轉院治療;867例診斷后即收入院的患者中,759例(87.5%)治愈,90例癥狀無改善改其他抗菌藥物治療,18例癥狀無改善轉院治療;住院治療的治愈率高于門診治療(χ2=33.369,P<0.001)。相比短間隔時間組,標準間隔時間組的治愈率提高(81.8%vs86.4%,P=0.035),退熱時間、啰音消失、靜脈用藥(或住院)時間(單位均為天)均縮短(P<0.05)。兩組的臨床療效對比如表2所示。

表1 短間隔時間組和標準間隔時間組的臨床基線對比

表2 短間隔時間組和標準間隔時間組的臨床療效對比

2.3 患兒藥物不良反應發生率

1117例患者中,共167例(15.0%)發生藥物不良反應,主要包括皮疹(或瘙癢)、消化道反應)、轉氨酶升高等。相比短間隔時間組,標準間隔時間組的藥物不良反應總體發生率顯著降低(18.4%vs11.6%,P=0.002),尤其是消化道不良反應(包括腹瀉、嘔吐、食欲減退等)發生率降低(12.2%vs6.3%,P=0.001),而皮疹、轉氨酶升高、血清尿素氮升高、鵝口瘡發生率差異無統計學意義(均P>0.05)。兩組的藥物不良反應對比如表3所示。

表3 短間隔時間組和標準間隔時間組的藥物不良反應發生率對比[n(%)]

續表3

3 討論

現階段兒童抗生素的合理使用已經成為醫學界重點關注的問題,與成人相比,兒童各器官發育不成熟,尤其是低齡兒童,對藥物的耐受性更差,在治療期間發生不良反應的風險較高,因此為實現安全用藥目標,需要合理使用抗菌藥物。

時間依賴性抗生素的殺菌作用主要取決于血藥濃度>細菌MIC(最低抑菌溶度)的時間,即細菌暴露的時間,而峰值濃度并不很重要[5,6]。故對時間依賴性頭孢菌素類抗生素采用標準間隔時間分次使用方法,大大提高了用藥期間血藥濃度>細菌MIC的時間,增加療效。而短間隔一次性給藥,增加藥物峰值濃度,也使藥物的不良反應增加,縮短了有效血藥濃度的時間,影響藥物殺菌作用的充分發揮,甚至可導致治療失敗。

根據本文的研究結果可以發現,兒童支氣管肺炎接受時間依賴性頭孢菌素治療期間,住院治療治愈率增高,這與采用標準間隔時間方法密切相關。本文表2的數據發現,時間依賴性頭孢菌素治療兒童支氣管肺炎,相比短間隔時間組,按標準間隔時間給藥,組間數據存在統計學差異(P<0.05),這一結果證明,按標準間隔時間給藥可提高治愈率,在退熱時間、啰音消失、靜脈用藥(或住院)時間均縮短。本文表3的數據顯示,標準間隔時間組與短間隔時間組的組間數據存在統計學差異(P<0.05),說明按標準間隔時間給藥,藥物不良反應特別是消化道等不良反應降低,但對于皮疹、轉氨酶、肌酐等肝腎功能指標及鵝口瘡的發生影響不大。以上結果提示時間依賴性頭孢菌素治療兒童支氣管肺炎,采用標準間隔時間給藥具有必要性。因此,我們現在住院部已普及對時間依賴性抗菌藥物按標準間隔時間給藥的方法,門診輸液兒童也盡量勸導家屬按標準間隔時間給藥。

由表1數據可發現,使用時間依賴性頭孢菌素治療支氣管肺炎的患兒當中,在門診患兒當中采用短間隔時間方法的比例明顯增多,這與家長的依從性密切相關。因為采用標準間隔時間方法使用時間依賴性頭孢菌素治療,意味著增加家長和患兒到醫院就診的次數與負擔,故可執行性尚有待優化提高。為了能夠更好地實現小兒合理用藥目標,本文認為還需要發揮家長的作用,解決家長醫藥常識匱乏問題,提高家長對合理用藥的認識與醫從性,特別是門診病人。例如有研究認為,家長缺乏必要的醫藥常識是造成小兒藥物中毒的重要危險因素[7]。只有實現醫院與家庭之間的良好互動,才能為全面實現合理用藥目標奠定基礎。

綜上所述,在小兒用藥過程中存在諸多問題,所以兒科醫生應該高度重視臨床合理用藥問題,能夠考慮患兒病理狀態、生理狀況,對藥物品種、用藥時間、使用劑量以及給藥途徑進行合理選擇,嚴格制定用藥方案,這樣有助于提升患兒的臨床治療效果。