異基因造血干細胞移植患者發(fā)生感染的相關(guān)因素

郭文靜

(鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院 血液科,河南 鄭州 450000)

異基因造血干細胞移植主要用于血液系統(tǒng)疾病的治療,可通過輸入正常的異基因供者造血干細胞,從而對患者的造血功能及免疫功能起到重建作用,進而達到治療目的[1]。但由于移植過程復雜,且移植前需接受全身照射及放化療等預處理,患者的免疫功能在繁雜的過程中將持續(xù)下降,導致移植后并發(fā)感染,損害局部器官,甚至產(chǎn)生移植物排斥、骨髓衰竭等,影響患者預后[2-3]。研究表明,若能早期識別異基因造血干細胞移植患者感染風險,并針對性進行早期治療可有效降低移植后感染發(fā)生率,改善預后[4]。因此,尋找與異基因造血干細胞移植患者感染發(fā)生的相關(guān)因素,早期采取干預措施十分重要。本研究通過對2019年1月至2022年10月進行異基因造血干細胞移植的124患者的臨床資料進行回顧性分析,旨在探討與感染發(fā)生的相關(guān)因素,為預防異基因造血干細胞移植感染發(fā)生提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2019年1月至2022年10月于鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院行異基因造血干細胞移植的124例患者臨床資料,所有患者出院后均門診隨訪3個月,依據(jù)隨訪期間是否發(fā)生感染將病歷資料分為感染組(30例)與未感染組(94例)。

1.2 納入及排除標準納入標準:(1)符合《中國異基因造血干細胞移植治療血液系統(tǒng)疾病專家共識(Ⅰ)——適應證、預處理方案及供者選擇(2014年版)》[5]中異基因造血干細胞移植治療適應證標準;(2)首次發(fā)病;(3)原發(fā)病得到控制;(4)臨床資料完整。排除標準:(1)活動性感染;(2)妊娠期;(3)器官功能衰竭;(4)合并其他惡性腫瘤;(5)高齡且無法耐受移植預處理放化療;(6)合并肝、腎功能異常。

1.3 一般資料收集方法查詢醫(yī)院電子病歷系統(tǒng),收集以下資料,包括性別(男、女)、年齡、體重指數(shù)、住院時間、原發(fā)病類型(白血病、地中海貧血、重型再生障礙性貧血、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合)、受供者人類白細胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)相合率、供者類型(有血緣關(guān)系、無血緣關(guān)系)、干細胞來源(骨髓、外周血干細胞、臍帶血)、急性移植物抗宿主反應(graft versus host disease,GVHD)發(fā)生情況(發(fā)生、未發(fā)生)、乙肝表面抗體(hepatitis B surface antibody,HBsAb)結(jié)果(陽性、陰性)、移植前白細胞計數(shù)、移植前中性粒細胞百分比。

1.4 感染判定方法所有患者出院后均接受門診隨訪,第1個月每周隨訪1次,隨后2個月2周隨訪1次。統(tǒng)計隨訪3個月內(nèi)感染情況,其間出現(xiàn)以下其中一種情況則判定為感染,納入感染組:(1)血液真菌(病原體)培養(yǎng)結(jié)果為陽性;(2)腋下體溫>38 ℃或連續(xù)2次(間隔2 h)>37.5 ℃,且經(jīng)細菌、支原體、衣原體、寄生蟲等病原學檢查明確感染;(3)應用RT-PCR方法檢測標本(咽拭子、鼻拭子、痰液等)后明確病毒感染;(4)應用酶聯(lián)免疫吸附法檢測IgM抗體陽性或呼吸道合胞病毒陽性。其余患者病歷資料納入未感染組。

2 結(jié)果

2.1 一般資料兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)、住院時間、原發(fā)病類型、供者類型、干細胞來源、移植前白細胞計數(shù)、移植前中性粒細胞百分比對比,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);感染組受供者HLA相合率低于未感染組,發(fā)生GVHD、HBsAb陽性的百分數(shù)大于未感染組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料對比

表1(續(xù))

2.2 異基因造血干細胞移植患者發(fā)生感染的多因素分析將異基因造血干細胞移植患者感染情況作為因變量(感染=1,未感染=0),受供者HLA相合率、GVHD發(fā)生情況及HBsAb結(jié)果作為自變量(變量說明見表2),進行l(wèi)ogistic回歸分析檢驗受供者HLA相合率、GVHD發(fā)生情況及HBsAb結(jié)果對異基因造血干細胞移植患者感染發(fā)生的影響情況,結(jié)果顯示,發(fā)生GVHD及HBsAb陽性是異基因造血干細胞移植患者感染發(fā)生的危險因素(OR>1,P<0.05),受供者HLA相合率高是異基因造血干細胞移植患者感染發(fā)生的保護因素(OR<1,P<0.05)。見表3。

表2 變量賦值說明

表3 受供者HLA相合率、GVHD發(fā)生情況及HBsAb陽性與異基因造血干細胞移植患者感染發(fā)生的logistic回歸分析

3 討論

研究表明,感染是異基因造血干細胞移植后常見并發(fā)癥,雖然在治療后可得到有效緩解,但仍有部分患者感染后易造成多種并發(fā)癥,導致預后較差[6-7]。因此,明確與異基因造血干細胞移植后發(fā)生感染的相關(guān)因素十分重要。既往已有大量研究分析異基因造血干細胞移植后發(fā)生并發(fā)癥及感染的影響因素,但均存在一定差異,基于此,本研究通過回顧性分析及多因素回歸分析進一步探討與異基因造血干細胞移植后發(fā)生感染的相關(guān)因素。

本研究結(jié)果顯示,未感染組受供者HLA相合率高于感染組,且經(jīng)由logistic回歸分析顯示,受供者HLA相合率高是阻礙異基因造血干細胞移植后發(fā)生感染的保護因素。分析其原因,在進行異基因造血干細胞移植中,由于機體免疫系統(tǒng)具有自我排異功能,可對異基因進行自動識別,從而出現(xiàn)多種排斥反應,在排斥反應下,患者抵抗力會不斷降低,感染風險增加[8-9]。HLA為位于染色體上的一種糖蛋白,是人類主要組織相容性復合物,可作為不同個體免疫細胞間相互識別的標志[10]。若受供者間存在較高的HLA相容性,受體對供體細胞的適應性也較高,出現(xiàn)排斥反應的可能性降低,從而減少免疫抑制劑的使用,避免了因免疫抑制過度所致的抵抗力低引起的感染[11]。所以,在進行異基因造血干細胞移植時,應嚴格進行受供者HLA相容性監(jiān)測,盡量選擇與受者HLA相容性較高的供者干細胞進行移植,而對于必須選擇受供者HLA相容性較低的患者,應在移植后密切監(jiān)測患者各項指標,并對患者進行健康教育,嚴格遵守復診時間,以早期識別感染發(fā)生風險并進行早期干預治療。

同時,本研究結(jié)果顯示,感染組移植后發(fā)生GVHD的百分數(shù)大于未感染組,且經(jīng)由logistic回歸分析顯示,移植后發(fā)生GVHD是異基因造血干細胞移植后發(fā)生感染的危險因素。分析其原因,在移植后發(fā)生GVHD,移植物中存在的大量T細胞將對受者的免疫系統(tǒng)進行刺激,導致患者體內(nèi)的抗原免疫反應增強,此時抗原會對患者體內(nèi)的靶細胞發(fā)起細胞毒性攻擊[12-13];同時,移植后患者造血功能短期內(nèi)無法得到有效恢復,機體會出現(xiàn)粒缺期,免疫功能下降,需使用大量免疫抑制劑及抗生素,發(fā)生感染的風險增加[14]。因此,異基因造血干細胞移植后,應根據(jù)患者情況合理應用環(huán)孢素A、甲氨蝶呤及皮質(zhì)類固醇預防GVHD的發(fā)生;而針對已經(jīng)發(fā)生GVHD的患者,在積極治療的同時還需定期檢查,以早期識別感染的發(fā)生,進行干預治療。但既往研究中,鮑協(xié)炳等[15]針對單中心736例的一項研究結(jié)果顯示急性GVHD的發(fā)生對異基因造血干細胞移植后感染的發(fā)生并無影響,而干細胞來源是影響感染的獨立危險因素。本研究與上述研究結(jié)果存在差異,可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

此外,本研究結(jié)果還顯示,感染組HBsAb陽性的百分數(shù)大于未感染組,且經(jīng)由logistic回歸分析顯示,HBsAb陽性是異基因造血干細胞移植后發(fā)生感染的危險因素。分析其原因,HBsAb陽性則表明患者體內(nèi)存在乙肝病毒的活動或潛伏,而患者在進行異基因移植術(shù)后為避免排斥反應,需長期服用免疫抑制劑和廣譜抗生素,導致機體免疫力降低,無法對潛伏的乙肝病毒進行有效識別及攻擊,進而增加重新感染乙肝病毒的機會[16]。所以,針對移植前HBsAb陽性的患者,在進行移植前應盡早進行抗病毒治療,以降低乙肝病毒在血液中的含量水平,術(shù)后也應注意抗病毒藥物的長期治療,以降低異基因造血干細胞移植后感染的發(fā)生率。

綜上所述,受供者HLA相合率低、移植后發(fā)生GVHD及HBsAb陽性均會增加異基因造血干細胞移植患者的感染發(fā)生風險,臨床應及時采取干預措施,最大程度降低異基因造血干細胞移植感染的發(fā)生率,改善預后。但本研究樣本均來自同一醫(yī)院,且為回顧性分析,未能對患者整個移植過程進行監(jiān)測評估,具有一定局限性,未來有待進行大樣本、多醫(yī)院的前瞻性研究以進一步驗證。