腦脊液分析對動脈瘤性蛛網膜下腔出血介入術后亞急性腦積水的預測價值

李云飛, 程瓊, 汪銀洲, 劉君鵬, 鄭崢, 魏文

(1. 福建醫科大學省立臨床醫學院,福建 福州 350001; 2. 福建省立醫院神經內科,福建 福州 350001; 3. 贛州市立醫院康復醫學科,江西 贛州 341000)

動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage,aSAH)作為神經科的重癥之一,死亡率達27%～44%[1]。盡管介入手術有了飛躍發展,病死率明顯下降,但功能結局仍不理想。腦積水是aSAH患者常見的并發癥,發生率為15.0%～58.4%[2]。但是,腦積水造成的頭痛、嘔吐癥狀往往被蛛網膜下腔出血本身造成的刺激性及顱高壓性頭痛所掩蓋,部分患者急性期發生腦疝,嚴重時危及生命,部分易進展為慢性腦積水,造成認知功能下降、步態不穩及大小便失禁,需再行腦室造口術及腦室腹腔引流術。目前關于aSAH亞急性腦積水的預測因素研究不多,且結果相互矛盾,如Di Russo等[3]認為腦積水與動脈瘤修復方式有關,而Rahmanian等[4]則認為與動脈瘤位置有關而與修復方式無關。由于急診動脈瘤介入栓塞術的廣泛開展,aSAH患者術后早期行腰椎穿刺術使得腦脊液生物學指標測定成為可能。因此,本研究對2017年1月至2021年8月福建省立醫院神經內科收治的147例aSAH患者進行回顧性研究,分析腦脊液中相關定量指標對繼發腦積水發生的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2021年8月在福建省立醫院神經內科住院并行血管內介入栓塞術的aSAH患者共200例。納入標準:首次診斷為aSAH的所有年齡段患者;診斷符合《中國動脈瘤性蛛網膜下腔出血診療指導規范》標準[5];經數字減影血管造影術確認動脈瘤位置,并行血管內介入栓塞治療;所有患者術后3 d內行腰椎穿刺腦脊液置換術,并送檢腦脊液,行腦脊液常規、生化、細胞學、IL-6檢測。排除標準:非動脈瘤性破裂導致蛛網膜下腔出血;既往存在腦部疾病,如腦梗死、腦積水、腦外傷、腦部手術等;繼發顱內感染或家屬不同意腰椎穿刺術。本研究經醫院倫理委員會審核通過(審批號K2020-01-025)。

最終納入aSAH患者147例,年齡15～87歲,平均(55.68±12.49)歲;男60例,女87例。經急診CT血管成像(CTA)或數字減影血管成像(DSA)診斷為顱內動脈瘤,其中,頸內動脈及前交通動脈瘤111例,大腦前動脈瘤8例,大腦中動脈動脈瘤11例,后循環動脈瘤17例;單發動脈瘤110例,多發顱內動脈瘤37例。

按照發病30 d內CT檢查結果,將147例aSAH患者分為亞急性腦積水組(n=50)與無腦積水組(n=97)。

1.2 治療方法

所有患者入院后急診行血管內造影及動脈瘤血管內介入栓塞術。對瘤頸寬的動脈瘤實行支架輔助介入栓塞術,術中加用替羅非班抗血小板聚集24 h,術后口服波立維(賽諾菲制藥有限公司)和拜阿司匹林(北京拜耳醫藥保健有限公司)雙聯抗血小板聚集,與替羅非班(武漢遠大制藥集團有限公司)重疊4～6 h。術后經顱多普勒超聲(transcranial Doppler,TCD)檢測腦血管痙攣情況。147例患者均于術后3 d內行多次腦脊液置換治療。根據腦水腫情況常規予脫水降顱壓,尼莫地平(北京拜耳醫藥保健有限公司)預防腦血管痙攣。

所有患者治療好轉后出院,平均住院20 d,術后30 d行顱腦CT平掃,門診隨訪1年。

1.3 觀察指標

1.3.1 分析臨床資料及影像學資料 臨床資料包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、血脂、Hunt-Hess分級、改良Fisher分級、手術方式、腦脊液指標(術后3 d內首次腦脊液壓力、白細胞計數、紅細胞計數及蛋白定量,并采用高通量蛋白芯片檢測腦脊液中IL-6)、術后并發癥(腦血管痙攣、合并遲發性腦梗死)以及術后是否擴容治療;影像學指標包括是否合并腦室出血、術前腦積水、顱內動脈瘤相關指標(動脈瘤位置及直徑)。

1.3.2 腦血管痙攣評估 采用TCD進行評估。腦血管痙攣定義為蛛網膜下腔出血后血流速度增加50%或大腦中動脈血流速度達120 cm/s[6]。遲發性腦梗死定義為aSAH患者在一段明顯的穩定或改善期后,由于組織灌注惡化造成相應感覺、運動或認知功能的惡化;認定的標準:在動脈瘤閉塞術后一段時間后(非即刻)發生的局灶性神經功能障礙(例如偏癱、失語、失用癥、偏盲)或格拉斯哥昏迷評分降低≥2分,且上述癥狀持續≥1 h,并通過臨床評估、腦部CT或MRI掃描以及適當的實驗室檢查排除全身情況及再出血、腦積水等其他原因[7]。

出血后腦積水按照發生時間不同,分為急性期(72 h內)、亞急性期(3～30 d)、慢性期(>30 d),診斷根據公認的臨床和放射學標準[8],即出現臨床癥狀(精神狀態下降,軸向僵硬和失禁)合并腦室擴大的影像學證據。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床指標及比較

147例aSAH并行血管內介入栓塞治療患者均未繼發顱內感染,30 d內發生腦積水50例(34.0%),其中41例經多次腰穿及持續硬膜外引流好轉,9例發展為分流依賴性腦積水行側腦室鉆孔引流。

兩組患者年齡、Hunt-Hess分級、改良Fisher分級、術前腦積水、合并腦室出血及腦脊液紅細胞計數、IL-6水平比較,差異均有統計學意義(P<0.01或P<0.05),其余指標差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

2.2 多因素Logistic回歸模型分析急性腦積水的影響因素

將單因素變量分析中P<0.05的因素納入多因素Logistic回歸分析,結果顯示,影像學特征性改變(合并腦室出血、術前腦積水)以及腦脊液中紅細胞計數、IL-6水平是aSAH患者30 d內并發腦積水的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者臨床指標比較

續表1

表2 多因素Logistic回歸分析急性腦積水的相關因素

2.3 腦脊液分析預測aSAH患者亞急性腦積水的ROC曲線

腦脊液紅細胞計數及IL-6預測aSAH患者術后30 d內發生腦積水的曲線下面積分別為0.627(0.525～0.729)、0.966(0.936～0.997),診斷界值分別為78 950×106/L及62.25 pg/mL;腦脊液紅細胞計數的敏感度和特異度分別為52.0%、79.4%,IL-6的敏感度和特異度分別為96.9%、96.0%。見圖1。

圖1 腦脊液紅細胞計數及IL-6的ROC曲線

3 討論

本研究結果顯示,aSAH患者亞急性腦積水發生率達34.0%,略低于Bashir、Chang等[1,9]報道的發生率36.2%～55.5%,可能與本研究患者觀察時間短,局限于亞急性期有關。本研究單因素分析結果顯示,年齡為亞急性腦積水的危險因素,這與Xie等[2]報道年齡≥50歲,Bae等[8]及其他研究[9-10]報道年齡≥70歲是發生腦積水的危險因素相符。但是,多因素分析時剔除年齡,原因可能與入組患者平均年齡集中在50～70歲有關。Xie等[2]研究發現,初診時腦室擴大、動脈瘤位置、腦室腦池積血分布計分和術后顱內感染為aSAH患者發生術后腦積水的危險因素,Chang等[9]報道腦室內出血、大腦前動脈瘤和外部腦脊液引流為危險因素。另有Wilson和Shigematsu等[10-11]研究表明,aSAH患者的分流依賴性危險因素包括高齡、腦室出血、高Hunt-Hess分級評分、急性腦積水、后路動脈瘤和再出血;其中,腦室出血可使分流依賴性腦積水的風險增加4倍,不同腦室出血的預測價值逐級遞減依次為四腦室、側腦室、三腦室,本研究均合并側腦室出血,故未進行分類。本研究多因素分析顯示側腦室出血與繼發腦積水相關,與上述文獻報道相符。其相關機制已經動物實驗驗證,Okubo等[12]研究發現,在腦室出血模型SD大鼠腦室內注射溶血紅細胞,可直接導致急性腦積水,可能為溶血紅細胞誘導腦脊液鐵超負荷,導致室管膜細胞死亡和纖毛喪失,引發腦脊液動力學缺陷和腦室蛛網膜顆粒功能障礙,進而致腦脊液重吸收降低。研究表明[13-14],腦池內纖維蛋白溶解治療可改善蛛網膜下腔出血患者的不良預后并降低腦積水發生率和死亡率,進一步驗證腦室出血為腦積水的危險因素。因此,腦室內注射纖維蛋白溶解劑有望通過臨床Ⅳ期實驗成為患者出血后腦積水一種新的治療方式。本研究未觀察到aSAH患者術后亞急性腦積水與瘤體位置、手術方式等因素相關,可能與納入患者均采用血管內栓塞介入,不影響腦脊液循環通路有關。

Chaudhry等[15]研究發現,在出血后的前2周內,aSAH患者尤其合并癲癇、腦血管痙攣和慢性腦積水者,其血清IL-6水平顯著高于正常對照組。但是,血清IL-6水平受感染、應激狀態等全身因素干擾,不能準確反映顱內的炎癥水平。隨著腰椎穿刺腦脊液置換術越來越多用于蛛網膜下腔出血術后治療,有關aSAH患者腦脊液分析的臨床研究很多,但關注點多圍繞遲發腦血管痙攣[16-17]、腦缺血并發癥[18]以及不良預后[19],是否與出血后腦積水有關以及可否作為生物預測標志物,因與所選取的術后時間節點不同,研究結論不盡相同[20-21]。多項研究發現,腦脊液炎性因子如IL-6[16,22-24]、干擾素-γ誘導單核細胞因子[22]、基質金屬蛋白酶-9[17,22]等均參與腦脊液炎性反應,尤其在疾病急性期IL-6水平顯著升高,3～5 d達峰值,2 周內保持高水平,隨后逐漸下降,與遲發性腦缺血、腦積水及不良預后密切相關[22-24]。另有研究報道,IL-6為慢性分流依賴性腦積水的唯一獨立預測因子[23]。因慢性腦積水多為不可逆,均需要二期腦室腹腔分流手術治療,錯失早發現及干預時機。故本研究選取術后3 d腦脊液IL-6高峰期為觀察節點,并以亞急性期腦積水為觀察指標;結果顯示,腦脊液紅細胞計數升高及IL-6水平升高是影響aSAH患者術后30 d內亞急性腦積水的獨立危險性因素,但紅細胞計數的診斷價值較低,可能與腦脊液循環障礙條件下,腰池紅細胞計數不能如實反映腦池的蛛網膜下腔出血量有關。IL-6可作為顱內急性炎癥過程的標志物,可能在促進免疫反應性星形膠質細胞和小膠質細胞出現大量的神經膠質增生,繼發疤痕形成中發揮作用[23]。研究表明,腦脊液炎癥參與血腦脊液屏障破壞,通過刺激脈絡叢上皮Na+/K+/2Cl-離子共轉運蛋白(NKCC1)磷酸化,增加轉運蛋白的活性,從而導致腦脊液多度分泌[14,25-26];在出血后腦積水模型大鼠中,發現通過富含脯氨酸的丙氨酸激酶SPAK-NKCC1抑制劑(布美他尼)治療可預防腦積水[27]。

本研究建議對術前合并腦室出血及腦積水的aSAH患者術后3 d內積極行腰穿腦脊液檢測,若腦脊液IL-6>62.25 pg/mL,則術后30 d內亞急性出血后腦積水概率明顯升高,建議積極放置臨時的腦脊液導流裝置或多次行腰椎穿刺腦脊液引流術,并加用地塞米松鞘內注射抗炎治療降低顱內炎性反應,避免遠期發展為不可逆性慢性遲發性分流依賴性腦積水。由于本研究屬于回顧性病例分析,部分數據采集存在一定偏倚,且僅納入行介入栓塞術后aSAH患者,腦脊液測定指標僅為單點采樣、單次測驗,存在測量誤差及觀察盲點等缺陷,有待進一步行外部驗證確認其預測價值。

綜上所述,臨床上可通過動脈瘤栓塞術后3 d內腦脊液IL-6的定量分析對aSAH患者進行亞急性腦積水的預測,以達到早關注早干預的目的。