2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪性肝病的影響因素分析

張順宵, 張 晟, 張 妍, 李園園, 陳 月, 孫明瑜

1 上海市寶山區中西醫結合醫院內分泌科, 上海 201999; 2 上海中醫藥大學肝病研究所,肝腎疾病病證教育部重點實驗室 ,上海 201203; 3 上海中醫藥大學附屬曙光醫院肝病二科, 上海 201203

糖尿病在全球范圍呈蔓延趨勢,根據國際糖尿病聯盟統計,2021年全球有5.37億糖尿病患者,預計到2030年,將上升到6.43億,到2045年將上升到7.83億;而中國糖尿病患病人數有1.409億[1]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是除外酒精和其他明確肝損傷因素所致的臨床病理綜合征[2]。隨著病毒性肝炎的減少及肥胖癥的流行,脂肪性肝病已成為全球最常見的肝臟疾病。流行病學[3-5]顯示,2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)患者合并NAFLD的患病率為55.5%～80%。NAFLD患病率的增加與中心性肥胖、T2DM、代謝綜合征患病率上升密切相關。本研究通過對符合標準的臨床病例進行回顧性分析,旨在探討T2DM合并NAFLD患者的相關臨床危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2021年5月—2022年3月上海市寶山區中西醫結合醫院中納入國家標準化代謝性疾病管理中心的T2DM患者作為研究對象。

1.2 納入標準和排除標準

1.2.1 納入標準 (1)T2DM診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]診斷標準與分型標準;(2)NAFLD診斷標準依據《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[7]。

1.2.2 排除標準 (1)1型糖尿病;(2)繼發性糖尿病;(3)妊娠期糖尿病;(4)有嚴重急性感染及糖尿病急性并發癥。

1.3 研究方法

1.3.1 病史采集及查體 常規詢問患者病史、飲酒史,記錄性別、年齡,測量血壓、身高、體質量、頸圍。

1.3.2 生化指標、腹部B超檢測 隔夜禁食8 h,次日清晨空腹抽血測定甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、超敏C反應蛋白(hsCRP)、晨尿白蛋白/肌酐、促甲狀腺激素(TSH)、尿酸。所有患者均空腹接受腹部超聲檢查,評估肝內脂肪沉積情況。

1.3.3 內臟脂肪測定 由內分泌專科醫師進行測定,儀器選用歐姆龍內臟脂肪測量裝置HDS-2000,采用生物阻抗法測量,檢查時處于空腹狀態,衣著寬松舒適,保證安靜狀態,按照儀器說明書嚴格進行操作。

1.3.4 頸動脈內膜中層厚度(IMT)測定 采用佳能Aplioi900彩超儀,頻率為7.5 MHz,協助患者取仰臥位,于肩下放置軟墊,將頭偏向對側約45°,對患者左右側頸動脈分別進行檢測,依次檢查頸總動脈、頸總動脈分叉處、頸內外動脈,詳細記錄檢測值,均測量3次,取平均值為最后檢測結果。

1.3.5 踝臂脈搏波測定 采用無創性肢體動脈測量儀檢測(歐姆龍動脈硬化檢測儀HBP-8000)。患者靜臥10 min后,去枕仰臥位,雙手手心向上置于身體兩側,分別于雙側上臂、腳踝處各綁一血壓袖帶,在兩腳之間放置踝單元儀器。測量時避免說話、咳嗽及肢體活動。

2 結果

2.1 一般資料

本研究共納入252例T2DM患者,其中男165例,女87例。再以年齡分層,<50歲病例中單純T2DM患者33例,T2DM合并NAFLD患者61例;≥50歲病例中單純T2DM患者72例,T2DM合并NAFLD患者86例。

2.1.1 <50歲患者一般資料比較 T2DM合并NAFLD患者BMI、內臟脂肪、TG、肱踝脈搏波傳導速度(brachial-ankle pulse wave velocity, baPWV)、晨尿白蛋白/肌酐、尿酸水平均顯著高于T2DM患者(P值均<0.05),血清HDL-C水平顯著低于T2DM患者(P<0.05),其余指標比較,兩組差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表1)。

2.1.2 ≥50歲患者一般資料比較 T2DM合并NAFLD患者血壓、BMI、內臟脂肪、TG、baPWV、晨尿白蛋白/肌酐、尿酸水平均顯著高于T2DM患者(P值均<0.05),血清HDL-C水平顯著低于T2DM患者(P<0.05),其余指標比較,兩組差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表2)。

2.2 多因素Logistic回歸分析

2.2.1 <50歲患者多因素Logistic回歸分析 將上述<50歲患者2組比較差異有統計學意義的各項指標作為自變量,以是否T2DM伴NAFLD為因變量(是=1,否= 0),進行二分類Logistic多因素回歸分析,結果顯示,HDL-C為<50歲患者T2DM是否合并NAFLD的影響因素(P<0.05)(表3)。

表1 50歲以下患者一般資料比較

2.2.2 ≥50歲患者多因素Logistic回歸分析 將上述≥50歲患者2組比較差異有統計學意義的各項指標作為自變量,以是否T2DM伴NAFLD為因變量(是=1,否=0),進行二分類 Logistic多因素回歸分析,結果顯示,BMI、尿酸、LbaPWV是≥50歲患者T2DM是否合并NAFLD的獨立危險因素(P值均<0.05)(表4)。

2.3 ROC曲線評估BMI、HDL-C、LbaPWV、尿酸的預測價值 ROC曲線分析顯示,<50歲患者HDL-C評估T2DM合并NAFLD的曲線下面積為0.695(95%CI:0.574～0.812),臨界值為0.965 mmol/L,敏感度為78.79%,特異度為65.57%(圖1)。≥50歲患者BMI、LbaPWV、尿酸評估T2DM合并NAFLD的曲線下面積分別為0.708(95%CI:0.628～0.788)、0.611(95%CI:0.523～0.698)、0.698(95%CI:0.617～0.779),臨界值分別為25.25 kg/m2、1 519 cm/s、336.5 μmol/L,敏感度分別為66.28%、69.77%、53.49%,特異度分別為68.06%、48.61%、79.17%(圖2)。

3 討論

隨著人口老齡化與生活方式的變化,人們的飲食習慣也在不斷地改變,長期的久坐與高糖高脂飲食導致糖尿病的患病率逐年上升,并呈年輕化[8]。在我國,NAFLD已經成為最常見的慢性肝病,對公共衛生的威脅日益增加[9]。其具體發病機制尚不清楚,近年來由Day和James在1998年提出的“二次打擊”學說逐漸向Tilg與Moschen提出的“多重打擊”學說轉變,第一次打擊是體內脂質代謝紊亂及胰島素抵抗造成肝脂肪變性;第二次打擊是肝臟發生病變形成單純性脂肪變性后,引起一系列炎癥反應,進一步發展為非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。“多重打擊”學說認為NAFLD發生和發展是多種損傷之間的相互作用,包括胰島素抵抗、線粒體功能障礙、氧化應激反應、腸源性細菌毒素、脂質過氧化、遺傳易感性、環境等因素,其中胰島素抵抗是NAFLD的主要驅動因素[10]。

T2DM的主要發病機制為胰島細胞功能障礙和胰島素抵抗。NAFLD和T2DM患者在肌肉、肝臟、脂肪組織均存在胰島素抵抗[11],故胰島素抵抗為二者共同的發病機制,相互影響。T2DM患者大多存在脂代謝紊亂、胰島素抵抗等,使胰島素抑制脂肪分解的作用減弱,更易發生NAFLD[12-13],進一步加重內分泌代謝紊亂,導致糖尿病大血管、微血管并發癥的發生風險加劇,全因死亡率增加2.2倍[14-15]。而公眾對T2DM及NAFLD的疾病認識缺乏及對其健康威脅認識的不足,導致疾病的患病率更高[16]。

表2 50歲以上患者一般資料比較

表3 50歲以下患者組多因素Logistic回歸分析

表4 50歲以上患者組多因素Logistic回歸分析

圖1 HDL-C的ROC曲線

圖2 BMI、baPWV、尿酸的ROC曲線

本研究的特點在于測定了T2DM合并NAFLD患者危險因素的關聯性,發現BMI、HDL-C、baPWV、尿酸是T2DM合并NAFLD患者獨立影響因素。有研究[17]顯示,NAFLD的患病率與BMI的增加呈正比,與本研究結果一致。HDL-C由肝臟合成,主要生理功能是逆向轉運磷脂和膽固醇,在肝臟中充當清道夫。HDL-C一方面通過從動脈中清除LDL-C并返回肝臟,進行代謝,穩定血管中脂肪斑塊,從而降低NAFLD發病率。另一方面,膽固醇在細胞內堆積是NAFLD肝細胞產生炎癥及纖維化的重要基礎機制,HDL-C可以攝取更多的膽固醇,起到穩定肝細胞、保護肝臟的作用,故其是NAFLD的保護因素[18]。本研究發現T2DM合并NAFLD患者的血清HDL-C水平顯著低于T2DM患者,并且在<50歲患者中低水平的HDL-C為T2DM患者是否合并NAFLD的獨立危險因素,當HDL-C水平為0.965 mmol/L時,對評估是否合并NAFLD有預測意義。在≥50歲患者多因素Logistic分析統計中HDL-C無統計學意義,考慮與國家標準化代謝性疾病管理中心老齡患者都已正規降脂治療有關。baPWV作為反映外周和中心動脈硬化的金標準[19],目前因操作簡便、重復性好、非侵入性等特點在臨床中廣泛應用。baPWV增高可增加心血管疾病發病風險。研究[20]表明NAFLD與動脈粥樣硬化密切相關。T2DM患者大部分死于心血管疾病,其主要死亡原因是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和心力衰竭[21],故提示T2DM合并NAFLD患者更易發生心血管意外。Cui等[22]研究結果顯示,尿酸水平升高與NAFLD患病率升高相關。有研究[23]指出尿酸檢測可用于預測是否患有NAFLD,與本研究≥50歲患者多因素Logistic回歸分析的結果相一致。尿酸是嘌呤的代謝產物,在NAFLD形成中的機制可能與脂質沉積、氧化應激等多方面因素共同作用相關,最終導致肝臟出現損傷,故定期檢測尿酸水平,積極予以降尿酸治療、加強飲食指導,有利于減少NAFLD發生的風險。目前尚無針對性治療NAFLD的藥物及方案,在T2DM患者中腰圍和體質量的檢測可用于篩查NAFLD高危人群,而生活方式的轉變仍然是T2DM合并NAFLD最重要的管理方法。

上述檢測結果對T2DM患者NAFLD發生具有預測價值,同時對防治糖尿病和各種代謝性疾病的發生以及控制糖尿病并發癥的進展具有重要臨床意義。堅持生活方式的干預、積極科普疾病,通過提高公眾對T2DM及NAFLD的認識,更有助于對疾病的預防和干預。本研究樣本量較小,可能對結果造成一定偏倚,后續需擴大樣本量以進一步論證分析。

倫理學聲明：本研究方案于2017年5月30日經由瑞金醫院倫理委員會審批,批號:(2017)臨倫審第(42)號。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：張順宵負責查閱文獻,整理資料,撰寫論文;張晟、張妍、李園園負責錄入及整理數據,收集患者資料;陳月負責提出選題,指導撰寫文章;孫明瑜負責擬定寫作思路,指導撰寫文章并最后定稿。