肝細胞癌免疫治療研究進展

朱麗珍, 許曉磊, 阿卜杜薩拉木·艾尼, 王小娟, 周 虎, 湯 睿, 樊海寧,盧 倩,

1 青海大學研究生院, 西寧 810001; 2 青海大學附屬醫院肝膽胰外科, 西寧 810000; 3 清華大學臨床醫學院, 北京 100000; 4 清華大學附屬北京清華長庚醫院肝膽胰中心, 北京 102218

原發性肝腫瘤是全球第6大常見腫瘤,是腫瘤相關的第3大常見死亡原因。其中肝細胞癌(HCC)占90%[1]。早期HCC以根治性手術切除為主,但其5年復發率仍達到12%。然而,大多數患者臨床就診時已處于中晚期,喪失了HCC根治性切除的時機。近年來,HCC系統性治療取得了顯著進展,其中局部治療包括經肝動脈化療栓塞術(TACE)、肝動脈持續灌注化療(HAIC)、選擇性內放療釔[Y90](SIRT)、立體定向放射治療(SBRT)、消融[包括射頻消融(RFA)、微波消融(MWA)]等。而系統藥物治療主要包括分子靶向藥物、免疫治療等。自2017年以來,免疫治療為HCC治療帶來新的選擇,但單一免疫藥物治療的“天花板效應”,限制了其臨床療效,以免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)為代表的免疫治療聯合其他治療手段在HCC治療中表現出可喜的療效。本文就ICI為代表的免疫治療聯合其他不同治療方法在HCC治療中的研究進展進行綜述。

1 HCC的免疫治療

近年來,以ICI為代表的免疫治療在HCC治療中打開了“新天地”[2]。ICI以程序性細胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)及其配體(PDL-1)抗體和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)單抗為代表。ICI基于免疫逃逸的機制,通過針對免疫系統或腫瘤微環境,激活免疫細胞,使得抗腫瘤免疫重新發揮作用,達到殺死腫瘤的目的,故稱之為“免疫正常化”療法[3]。PD-1抑制劑目前主要有納武利尤單抗、帕博利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等。PD-L1抑制劑包括阿替利珠單抗和度伐利尤單抗等。CTLA-4抑制劑有易普利單抗、曲美木單抗、伊匹木單抗等。ICI的臨床應用成為腫瘤領域的革命性里程碑,然而免疫治療的單藥治療應答率低,如納武利尤單抗、帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗的客觀緩解率(ORR)分別為20%、17%、14.7%[4-6],曲美木單抗部分緩解率(PR)僅17.6%[7]。越來越多的臨床研究通過ICI與其他治療方式聯合,取得了更好的治療效果[8],提高患者生存率。

2 免疫治療聯合局部治療

2.1 免疫治療聯合介入治療 TACE是中晚期HCC的常用局部治療手段,通過栓塞腫瘤的肝動脈血供來阻斷腫瘤的營養物質,同時注入化療藥物以達到腫瘤壞死、體積縮小。有研究[9-10]報道HCC經TACE聯合放射治療等,可以顯著縮小腫瘤病灶、降低分期,從而成功降期進行肝切除手術,與早期HCC切除后5年生存率相當。但是單用TACE治療有一定的局限性,對HCC整體轉化效率有限。先前的TACE聯合靶向藥物(索拉非尼、侖伐替尼、貝伐珠單抗等)臨床研究結果顯示未明顯提高腫瘤反應性[11]。隨著ICI治療的興起,有個案報道[12],通過TACE聯合ICI(替雷利珠單抗)轉化治療后,成功進行根治性切除術,術后病理顯示腫瘤完全壞死。在一項 Ⅰ/Ⅱ 期臨床研究[13]中,通過行2次TACE治療間隔30天后給予帕博利珠單抗治療,結果提示聯合治療方式具有安全性,并且沒有累計副作用。目前正在進行的臨床研究[14]包括:Ⅱ期PETAL研究(NCT03572582)評估納武利尤單抗聯合TACE作為一線治療中晚期HCC安全性和有效性。此外還有,度伐利尤單抗聯合TACE(NCT03638141)在晚期HCC中的有效性和安全性,目前尚未達到研究終點。

對于腫瘤直徑>7 cm的HCC不適合用TACE治療,相反HAIC顯示出更好的效果。秦叔逵團隊[15]通過FOLFOX-HAIC方案(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑)治療中晚期HCC的多中心、開放、隨機的Ⅲ期臨床研究,結果提示明顯提高了中晚期HCC治療的ORR,具有較高的安全性。目前,以氟尿嘧啶為基礎的的FOLFOX方案在中國臨床腫瘤學會(CSCO)HCC指南中已作為中晚期HCC的治療方式之一。研究表明,HAIC聯合其他治療方式,可更好的延長生存期和ORR等。Min等[16]通過回顧性分析ICI聯合HAIC vs HAIC治療中晚期HCC療效,結果顯示聯合組具有更好的療效和生存獲益。國外一項研究[17]對單用侖伐替尼(n=86)及侖伐替尼聯合ICI和HAIC治療(n=71)HCC患者進行分析,結果顯示總生存期為未達到vs 11個月,無進展生存期為5.1個月vs 11.1個月。通過聯合治療方式可能更好地提高中晚期HCC的生存率,并顯示出靶免聯合HAIC廣闊的應用前景。

2.2 免疫治療聯合放射治療 近年來,放療在HCC的治療方面有著不錯的療效。其中釔[90Y]樹脂微球主要是將帶有放射性同位素的微球經導管放入肝臟,采用的β射線輻射距離平均0.25 cm,可以近距離殺死腫瘤細胞,具有損傷小、定位準確、療效快、副作用和并發癥較傳統體外放療少等優勢。釔[90Y]微球于1998年首次在澳大利亞上市,近30年來已經在世界將近50多個國家投入臨床使用,我國《原發性肝癌診療規范(2022年版)》[18]已將其作為不可切除的HCC的替代方案。Salme等[19]回顧性分析應用釔[90Y]微球治療165例HCC患者資料,結果顯示患者其3年總生存率為86.6%,肝切除或者肝移植新輔助患者為92.8%。國內首例由董家鴻院士牽頭治療的釔[90Y]樹脂微球介入治療在海南博鰲樂城成功實施,成功降期轉化后行HCC根治性切除術,目前患者隨訪良好[20]。截至目前本院已順利完成28例釔[90Y]治療HCC患者,該治療為中晚期HCC患者帶來了曙光。

放療在HCC治療中發揮作用的同時具有潛在的激活免疫系統作用,將放療與ICI結合起來,可能會起到協同作用。有研究[21]證實,HCC經不同劑量放射治療后PD-1表達增加。Kim等[22]通過構建小鼠HCC模型,給予不同的治療方式(對照組、局部放療組、PD-1抑制劑組、放療聯合PD-1抑制劑組),結果顯示經放療聯合PD-1抑制劑組中PD-L1的表達增加。Chiang等[23]回顧性分析5例不可切除HCC患者資料,患者先接受SBRT照射治療后再給予ICI治療,結果顯示中位無進展生存期為14.9個月,1年無病生存期為100%,表明將兩種治療方式結合起來可能是一種潛在的協同治療策略,尚需要進一步行多中心、大樣本的前瞻性試驗。目前國外關于SBRT聯合ICI正在進行的臨床研究包括[14]:帕博利單抗聯合SBRT vs 索拉非尼對中晚期HCC患者治療效果的Ⅱ期臨床研究;信迪利單抗聯合SBRT vs SBRT應用于HCC伴門靜脈侵犯Ⅱ/Ⅲ期臨床研究,主要研究終點是ORR,次要研究終點是無進展生存期和總生存期,尚未達到研究終點。此外,關于SIRT聯合ICI臨床研究包括[24-25]:納武利尤單抗聯合SIRT的一項Ⅱ期臨床研究,研究結果顯示ORR為31%,中位無進展生存期為3.6個月(95%CI:2.1～8.8個月),中位生存期為16.9個月(95%CI:8.1～27.6個月)。此外還有納武利尤單抗聯合SIRT治療不可切除HCC的一項Ⅱ期臨床研究,目前已完成入組。

2.3 免疫治療聯合消融 消融主要用于單個病灶、直徑≤5 cm或者2～3個病灶、直徑≤3 cm的HCC。MWA作為HCC的一種局部治療,易于實施,并且可以進行多次消融治療,但是對于>3 cm的腫瘤病變,60%以上的患者在3年內存在腫瘤復發的風險[26]。有研究[27-29]表明消融在直接殺傷腫瘤細胞的同時,非治療區域的腫瘤亦縮小(遠隔效應),與消融誘導抗腫瘤免疫反應有關。國內周文斌教授團隊[27]通過分析MWA組(n=35)和手術治療組(n=13)患者治療前后的外周血免疫細胞及亞群、細胞因子等,結果顯示MWA組誘導性T淋巴細胞共刺激因子和活化的CD4+T淋巴細胞及血清素干擾素γ水平顯著增高,顯示消融參與誘導的適應性免疫反應。這為消融聯合免疫治療提供了可能。在一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究[30]中,探究曲美木單抗聯合RFA治療HCC的安全性和有效性,結果顯示6個月和7個月的無進展生存率分別為57.1%和33.1%,中位生存期為12.3個月,且治療6周后的病理活檢顯示CD8+T淋巴細胞明顯增加。既往有研究[31]報道,通過分析RFA聯合細胞免疫治療試驗組與單純 RFA對照組,結果顯示試驗組和對照組的1年總生存期為100%、92.6%,2年總生存期為 100%、76.6%,試驗組無進展生存期明顯高于對照組。Huang等[32]通過構建24只小鼠HCC模型,給予不同的治療方式分為4組(未治療組、MWA組、PD-1抑制劑組、MWA聯合PD-1抑制劑組),觀察期結束未治療組和MWA組小鼠全死亡,PD-1抑制劑組剩余1只小鼠存活,MWA聯合PD-1抑制劑組3只小鼠存活。結果顯示,聯合治療提高了小鼠的存活率。

3 免疫治療聯合靶向藥物治療

索拉非尼是一種酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI),通過抑制血管生成來阻斷腫瘤的營養供應達到抑制腫瘤生長目的。自2009年正式批準為我國不可切除HCC患者的一線用藥,然而隨著用藥時間的延長,很多患者在治療過程中對索拉非尼不敏感或者耐藥,應答率僅有30%[33-34]。侖伐替尼和多納非尼是泛靶點的小分子TKI類藥物。阿帕替尼是小分子TKI類抗血管生成藥物,低劑量阿帕替尼可延長血管正常化時間,重塑腫瘤微環境并改善機體免疫抑制狀態。目前ICI治療和靶向藥物已經廣泛的應用于中晚期HCC中,將兩者聯合應用是研究熱點。

3.1 侖伐替尼聯合帕博利珠單抗 2017年的一項Ⅰb期臨床單臂多中心研究(KEYNOTE-524)[35],探究了侖伐替尼聯合帕博利珠單抗應用在中晚期HCC中的安全性和耐受性,結果顯示:中位生存期22個月,中位無進展生存期 9.3個月,ORR為46%,完全緩解率達到11%。兩者聯合治療策略顯示出良好的安全性和有效性。為了進一步研究其有效性,開展了侖伐替尼聯合帕博利珠單抗(“可樂”組合)vs侖伐替尼的隨機、多盲、多中心的Ⅲ期臨床研究,即LEAP-002研究[36],研究主要終點是總生存期和無進展生存期,次要終點是ORR和緩解持續時間(DOR)。2022年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)公布“可樂”組合的最新數據,中位生存期為21.2個月 vs 19.0個月(P=0.022 7,預設P<0.018 5),中位無進展生存期為8.2個月 vs 8.0個月(P=0.046 6),基于RECIST v1.1評估的ORR分別為26.1% vs 17.5%,基于mRECIST評估的ORR分別為40.8% vs 34.1%,未達到預設的統計學顯著差異,可能是由于將對照組生存期的預設值過低,同時這也是唯一將侖伐替尼作為對照組的臨床研究,如果對照組是索拉非尼可能會有不一樣的結局。

3.2 阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗 2020年5月全球一項Ⅲ期臨床研究(IMbrave150)對阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗(T+A)方案與索拉非尼進行比較,結果顯示無進展生存期為6.8個月 vs 4.3個月,患者1年總生存率為67.2% vs 54.6%,在mRECIST標準下達到ORR為33.2%,其中mRECIST標準下有10.2%的患者(RECIST標準:5.5%的患者)達到病理學完全緩解。與索拉非尼相比,“T+A”聯合方案顯著改善了不可切除HCC患者的總生存期和無進展生存期[37]。基于此研究結果,美國食品藥品監督管理局(FDA)將“T+A”方案作為HCC治療的一線方案[38],我國《原發性肝癌診療指南(2022年版)》[18]同樣將“T+A”方案作為HCC一線推薦藥物。

3.3 卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼 《原發性肝癌診療指南(2022版)》[18]新增多個晚期HCC靶免聯合一線方案,其中之一基于RESCUE研究,該研究由解放軍總醫院第五醫學中心的徐建明教授牽頭,對比卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼vs索拉非尼,將卡瑞利珠單抗+小分子TKI阿帕替尼(“雙艾”方案)以ⅠA類證據獲高級別專家推薦。2022年ESMO公布“雙艾”組合的最新數據[39],中位生存期為22.1個月 vs 15.2個月,中位無進展生存期 5.6個月 vs 3.7個月。結果顯示“雙艾”相較于索拉非尼明顯延長了總生存期和無進展生存期,是目前獲得最長的生存期的 Ⅲ期臨床研究;并且作為全球首個且目前唯一證實免疫聯合小分子TKI一線治療可為晚期HCC患者帶來無進展生存期和總生存期雙重獲益的國際多中心Ⅲ期研究。

3.4 信迪利單抗聯合貝伐珠單抗 樊嘉院士團隊[40]牽頭開展的信迪利單抗聯合貝伐珠單抗(“雙達方案”)組合vs索拉非尼研究,作為轉化治療潛在可切除中晚期HCC Ⅱ期臨床試驗于2022年ESMO上首次亮相,這是首個免疫聯合大分子的抗血管藥物轉化治療HCC的探索性試驗,基于ORIENT-32研究陽性結果于2021年開展。截止到2022年8月16日,患者ORR為26.7%,6個月和12個月無進展生存率分別為78%和58%,其中56.7%的患者實現R0切除,改善了不可切除或晚期HCC的無進展生存期和總生存,并被批準為我國不可切除HCC的一線治療方案?！半p達”組合是國家批準的標準治療方案,對其進行積極深入探索將惠及更多HCC患者。為進一步擴大“雙達”組合的獲益人群,未來或可進一步探索與其他治療方式的組合,如“雙達”組合與HAIC等局部治療的聯合,或是與TKI、更新的免疫治療等進行聯合,或可帶來更高的ORR和更小的不良反應發生率,從而最終改變HCC的治療格局。

4 雙免疫治療聯合

目前首個雙免聯合研究HIMALAYA,是一項隨機、開放標簽、多中心研究,通過曲美木單抗聯合度伐利尤單抗對比索拉非尼的Ⅲ期臨床研究[41]。研究納入既往未經全身治療的不可切除的HCC(uHCC)患者。研究的主要終點為總生存期,次要終點包括由研究者根據 RECIST v1.1 標準評估的無進展生存期和ORR等。研究結果顯示,聯合治療組相比索拉非尼組的總生存期有顯著臨床獲益,中位生存期分別為16.4、13.8個月,2年總生存率分別為40.5%、32.6%,3年總生存率為30.7% vs 20.2%?；贖IMALAYA研究的成功,2022年10月21日美國FDA批準了曲美木單抗聯合度伐利尤單抗用于治療uHCC的成年患者一線治療。

隨著雙免聯合在美國FDA獲批,相信雙免聯合治療必將在未來更新的美國國立綜合癌癥網絡HCC指南中晚期HCC的一線治療獲得一席重要推薦,但是否能挑戰阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗一線首選地位還需拭目以待。

5 展望

隨著免疫治療的發展,以免疫治療為核心的聯合治療策略將極大地改變HCC未來治療格局。目前免疫聯合治療是中晚期HCC的新趨勢,通過目前研究結果可見聯合治療效果并不是簡單的“1+1=2”,也不是任意聯合治療就可以實現“1+1>2”的療效。目前免疫治療聯合其他治療方式延長了患者生存期,但是仍面臨著諸多挑戰。免疫治療最終可能會面臨著治療過程中產生的耐藥性以及哪種聯合治療才是最優方案的問題。尚需不斷開展多中心、大樣本、前瞻性的對照研究驗證,并且進行深入的臨床和基礎研究,從而確定最佳的轉化治療策略,針對中晚期HCC患者實現個性化精準醫療,以期為部分患者贏得二次根治手術的機會,從而顯著改善患者生存質量。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：朱麗珍負責文章撰寫;許曉磊參與文章修改;阿卜杜薩拉木·艾尼、王小娟、周虎和湯睿參與文章的框架構思;盧倩、樊海寧負責文章校審。