噻托溴銨/奧達(dá)特羅治療 C、D 組慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者的效果

夏婉飛 黃國(guó)華 古 輝 李雪平 陳少立 劉兆男

佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院（佛山 528500）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種臨床表現(xiàn)為持續(xù)性氣流受限的可預(yù)防和治療的呼吸系統(tǒng)疾病，具有患病率、病死率高等特點(diǎn)，目前已成為全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。臨床實(shí)踐表明［1-2］，COPD的臨床治療目標(biāo)以改善患者肺功能、緩解癥狀、延緩病情惡化以及提高生活質(zhì)量作為重點(diǎn)。2019 年GOLD 指南提出，對(duì)于C、D 組 COPD穩(wěn)定期患者，推薦采用吸入糖皮質(zhì)激素/長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（inhaled corticosteroid/long-acting-β-agonist，ICS/LABA）或使用長(zhǎng)效抗膽堿能藥物（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）聯(lián)合吸入治療。本研究旨在通過(guò)對(duì)噻托溴銨/奧達(dá)特羅和布地奈德/福莫特羅吸入治療C、D 組 COPD穩(wěn)定期患者的臨床效果和安全性進(jìn)行對(duì)比，探討更有效、更安全的臨床治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2021年1月—2021年10月期間在本院就診治療的C、D 組COPD穩(wěn)定期患者70例，按照隨機(jī)數(shù)字表達(dá)均分為研究組（35例）和對(duì)照組（35例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合《2019 版慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD指南）》［3］中COPD穩(wěn)定期的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡范圍 40～79 歲；③肺功能指標(biāo) FEV1/FVC＜70%；④GOLD 肺功能分級(jí)為3～4 級(jí)（C、D組）；⑤獲得患者的知情同意及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（倫理批件號(hào)：2020107）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①罹患肺癌、間質(zhì)性肺炎等疾病；②免疫系統(tǒng)疾病、造血系統(tǒng)疾病；③對(duì)治療藥物有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)；④心功能障礙；⑤嚴(yán)重的肝腎功能障礙。2組患者的年齡、性別、BMI、COPD病程、吸煙年限、WBC、COPD評(píng)估測(cè)試（COPD assessment test，CAT）評(píng)分、呼吸困難指數(shù)（modified medical research council dyspnea scale，mMRC）評(píng)分和COPD分級(jí)等一般資料的比較無(wú)差異（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

2組患者均給予吸氧、常規(guī)抗炎、氨茶堿、化痰、按需使用沙丁胺醇吸入及營(yíng)養(yǎng)支持措施。研究組給予噻托溴銨／奧達(dá)特羅（商品名：思合華能倍樂(lè)，德國(guó)勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，注冊(cè)證號(hào)：H20180037，規(guī)格：2.5/2.5 mg /噴）治療，2 噴/次，1 次/天。對(duì)照組給予布地奈德/福莫特羅（商品名：信必可都保，AstraZeneca AB公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20090773，規(guī)格：320 mg：9 mg/吸）1吸1次，2 次/天。2組均持續(xù)治療6個(gè)月，期間若出現(xiàn)急性加重，則按 GOLD 指南處理重新住院治療，穩(wěn)定后可繼續(xù)進(jìn)入本研究。

表1 一般資料比較 n=35

1.3 觀察指標(biāo)

收集2組患者的年齡、性別、BMI、COPD病程、吸煙年限、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、CAT評(píng)分、mMRC評(píng)分和COPD分級(jí)等一般資料。觀察比較2組患者治療前和治療6個(gè)月后的COPD患者CAT評(píng)分、mMRC評(píng)分和肺功能指標(biāo)。其中CAT評(píng)分范圍為0～40 分，評(píng)分越高代表COPD疾病狀態(tài)越嚴(yán)重。mMRC評(píng)分按0～5級(jí)依次計(jì)0～5分，分級(jí)越高表示呼吸困難程度越高。肺功能指標(biāo)包括第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1second，F(xiàn)EV1）、FEV1%預(yù)計(jì)值（Forced expiratory volume in 1s predicted，F(xiàn)EV1%pred）、用力肺活量（Forced vital capacity，F(xiàn)VC）以及FEV1/ FVC比值。并記錄治療期間患者的住院時(shí)間、全身激素使用時(shí)間、急性發(fā)作以及口干、惡心/嘔吐、聲音嘶啞和口腔感染等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肺功能指標(biāo)的比較

見(jiàn)表2，2組COPD患者的肺功能指標(biāo)包括FEV1、FEV1%pred、FVC、FEV1/ FVC的比較無(wú)差異（均P＞0.05）。治療6個(gè)月后2組COPD患者的肺功能指標(biāo)均提高，且研究組COPD患者治療后的FEV1、FEV1%pred、FVC、FEV1/ FVC水平均高于對(duì)照組（均P＜0.05）。提示治療后研究組患者的肺功能指標(biāo)改善程度相比對(duì)照組治療改善程度更高。

表2 2組患者治療前后肺功能指標(biāo)的比較 （±s ，n=35）

表2 2組患者治療前后肺功能指標(biāo)的比較 （±s ，n=35）

分組FEV1/L FEV1%pred/% FVC/L FEV1/ FVC/%治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 1.05±0.13 2.75±0.25* 43.76±6.23 64.34±6.90* 2.36±0.24 3.96±0.22* 44.49±6.85 69.44±8.56*對(duì)照組 1.09±0.16 2.23±0.18* 42.52±5.17 68.78±7.25* 2.41±0.31 3.49±0.26* 45.23±7.72 63.90±8.91*

續(xù)表

2.2 住院時(shí)間、mMRC評(píng)分、CAT評(píng)分、急性發(fā)作及激素使用時(shí)間的比較

見(jiàn)表3，研究組的COPD患者住院時(shí)間相比對(duì)照組明顯更短；研究組COPD患者治療6個(gè)月后mMRC評(píng)分和CAT評(píng)分均低于對(duì)照組；而在治療期間，研究組COPD患者的急性發(fā)作和糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間＞30 d的例數(shù)相比對(duì)照組更少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表3 2組患者住院時(shí)間、mMRC評(píng)分、CAT評(píng)分、急性發(fā)作及激素使用時(shí)間的比較 （±s ，n=35）

表3 2組患者住院時(shí)間、mMRC評(píng)分、CAT評(píng)分、急性發(fā)作及激素使用時(shí)間的比較 （±s ，n=35）

組別 住院時(shí)間（s x± ，d）mMRC 評(píng)分（s x± ，分）CAT 評(píng)分（s x± ，分）急性發(fā)作（次，%）糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間＞30 d（次，%）研究組 10.47±2.47 1.28±0.63 11.35±2.18 4（11.43） 8（22.86）對(duì)照組 12.69±2.51 1.79±0.70 13.09±1.93 11（31.43） 16（45.71）t/χ2 3.730 3.204 3.536 4.158 4.058 P＜0.001 0.002 0.001 0.041 0.044

2.3 不良反應(yīng)的比較

見(jiàn)表4，2組患者治療期間的口干、惡心/嘔吐、聲音嘶啞和口腔感染的藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。通過(guò)飲水、口服維生素B2、溫水或NaHCO3溶液漱口和抗感染治療后上述不良反應(yīng)癥狀均消失。而2組患者均未出現(xiàn)肺炎、心率或精神失常、免疫抑制、骨質(zhì)疏松骨折、肝功能損傷、消化道潰瘍等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表4 2組患者不良反應(yīng)的比較 n=35，n（%）

3 討 論

依據(jù)GOLD 指南更新建議，COPD患者按照臨床癥狀以及病情嚴(yán)重程度可分為A、B、C、D組，其中A、B組代表輕、中度COPD患者，往往無(wú)明顯臨床癥狀，而C、D 組代表COPD 病情重度和極重度［4］。臨床實(shí)踐表明，C、D 組 COPD 患者經(jīng)常因反復(fù)咳嗽、氣喘等癥狀長(zhǎng)期接受家庭氧療、祛痰等護(hù)理治療，且容易急性發(fā)作而需住院治療［5］。而長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑藥物包括LABA和LAMA，相比短效支氣管擴(kuò)張劑的起效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，改善呼吸困難癥狀和肺功能效果更令人滿(mǎn)意，被GOLD 指南推薦為C、D 組COPD穩(wěn)定期患者的首選治療藥物［6-7］。而ICS/LABA或LAMA吸入治療是C、D 組COPD穩(wěn)定期患者的主要治療方案。

噻托溴銨是首個(gè)被批準(zhǔn)用于COPD維持治療的LAMA藥物，能選擇性與M1、M3受體結(jié)合從而緩解支氣管平滑肌的痙攣，繼而擴(kuò)張支氣管，促進(jìn)COPD患者肺通氣功能的改善［8］。奧達(dá)特羅屬于新一代LABA藥物，與福莫特羅的作用機(jī)制類(lèi)似，可與β2受體結(jié)合，通過(guò)激活cAMP信號(hào)通路促進(jìn)PKA等蛋白激酶磷酸化，從而抑制中性粒細(xì)胞聚集與活化，減少炎癥因子CRP、TNF-α、IL-1β、IL-8等釋放，最終達(dá)到抑制氣道炎癥、舒張氣管的作用［9］。且相比福莫特羅，奧達(dá)特羅的起效作用更迅速，且因藥物分子半衰期更長(zhǎng)，藥效更為持久，單日單次用藥便能滿(mǎn)足患者治療需求，因此明顯提高了COPD患者的用藥依從性［10］。本研究結(jié)果顯示，相比吸入布地奈德/福莫特羅的對(duì)照組，以噻托溴銨/奧達(dá)特羅治療的C、D 組COPD穩(wěn)定期患者的肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1%pred、FVC、FEV1/ FVC的改善程度更好，且有效縮短了患者住院時(shí)間，降低mMRC評(píng)分和CAT評(píng)分，急性發(fā)作和糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間＞30 d的例數(shù)亦更少。這可能與LABA和LAMA的作用機(jī)制不同，聯(lián)合應(yīng)用噻托溴銨/奧達(dá)特羅治療COPD患者相比單藥使用LABA或LAMA的支氣管擴(kuò)張作用更強(qiáng)，能明顯發(fā)揮出疊加效應(yīng)的治療效果緊密相關(guān)［11］。陳麗珺等［12］研究亦證實(shí)，噻托溴銨治療極重度COPD患者的療效明顯優(yōu)于ICS/LABA，且能更顯著地減少COPD急性加重及住院次數(shù)。何靜春等［13］研究認(rèn)為，相比單獨(dú)吸入布地奈德/福莫特羅治療，聯(lián)合噻托溴銨被證明能更好地穩(wěn)定COPD患者肺功能，有效減少C、D 組COPD患者的急性發(fā)作次數(shù)和靜脈使用激素時(shí)間，從而避免長(zhǎng)期使用激素導(dǎo)致的不良反應(yīng)。而布地奈德/福莫特羅作為ICS/LABA的復(fù)方制劑，二者具有協(xié)同作用，利于同時(shí)控制患者的氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性。但長(zhǎng)期使用 ICS 會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、感染、皮膚變薄等激素副作用風(fēng)險(xiǎn)增加［14］，越來(lái)越被臨床學(xué)者們所關(guān)注。本研究結(jié)果亦顯示，相比ICS/LABA治療的對(duì)照組，觀察組COPD患者的口干、惡心/嘔吐、聲音嘶啞和口腔感染的藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率更低，藥物安全性更好。這可能與本研究中對(duì)照組中糖皮質(zhì)激素使用時(shí)間＞30 d的患者比例更高有關(guān)。

綜上所述，噻托溴銨/奧達(dá)特羅治療C、D 組COPD穩(wěn)定期患者的肺功能指標(biāo)改善更佳、急性發(fā)作次數(shù)更少、全身激素使用時(shí)間更短，通過(guò)降低mMRC評(píng)分和CAT評(píng)分有效改善患者的臨床癥狀提高了患者生活質(zhì)量，通過(guò)縮短患者住院時(shí)間從而減少了治療費(fèi)用。且藥物治療不良反應(yīng)率更低，安全性更好，值得臨床推廣。