抗黑色素瘤分化相關基因5抗體陽性皮肌炎患者臨床特征及生存分析

王 文, 高 玲, 徐 艷, 高文佳, 臧銀善

(南京醫科大學附屬宿遷第一人民醫院風濕免疫科,江蘇 宿遷 223800)

皮肌炎(dermatomyositis, DM)是一種影響皮膚、肌肉及內臟的自身免疫性結締組織病[1]。抗黑色素瘤分化相關基因5(melanoma differentiation-associated gene 5, MDA5)抗體是2005年日本學者Sato[2]提出的一種肌炎特異性抗體(myositis specific antibody, MSA),研究表明,MDA5陽性皮肌炎(MDA5+DM)的患者發展為間質性肺炎(interstitial lung disease, ILD)與快速進展型間質性肺病(rapidly progressive interstitial lung disease, RPILD)的風險較其他肌炎患者明顯增高[3],是患者死亡的主要原因。在MDA5+DM中,疾病的臨床特征對患者生存預后具有一定的預測作用[4],可以指導臨床診療,降低患者的死亡風險。本研究旨在探討MDA5+DM患者的臨床特征以及影響生存預后的危險因素,有利于提高對MDA5陽性皮肌炎的認識,改善疾病預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2014年12月—2021年12月南京醫科大學炎性肌病及結締組織病相關間質性肺病專病聯盟收集的249例MDA5+DM患者(南京醫科大學附屬宿遷第一人民醫院風濕免疫科為其中成員,已取得聯盟其他成員同意)。上述患者均符合2017年炎性肌病EULAR/ACR分類標準[5]。本研究由南京醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準(倫理編號: 2020-SR-265)。

1.2 研究內容

收集一般資料: 性別、年齡、癥狀(肌無力、關節炎);皮疹,如Gottron征、向陽疹、V字征、披肩征、甲周紅斑、技工手、皮膚潰瘍;實驗室檢查包括天冬氨酸氨基轉移酶(glutamic oxaloacetic transa-minase, AST)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)、肌酸激酶(creatine kinase, CK)、血沉(erythrocyte se-dimentation rate, ESR)、C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、血清鐵蛋白(serum ferritin, SF),肌炎抗體包括抗核抗體(antinuclear antibody, ANA)、抗Ro52抗體、抗合成酶抗體(antisynthetase antibodie, ARS)、抗MDA5抗體及高分辨率CT(high resolution CT, HRCT)結果,死亡情況(包含住院期間及出院后非其他原因導致的死亡)、隨訪時間、總生存時間。RPILD診斷依據符合2000年美國胸科學會及歐洲呼吸學會聯合發布的關于特發性肺纖維化的國際共識。

1.3 統計學處理

采用SPSS 22.0統計軟件進行分析,正態分布的計量資料采用t檢驗,非正態分布的計量資料采用Mann-WhitneyU秩和檢驗,計數資料采用χ2檢驗;應用Kaplan-Meier計算累積生存率、繪制生存曲線,Log-rank法行單因素分析;將單因素分析有意義的納入COX比例風險回歸模型多因素分析,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 MDA5+DM的臨床特征

本組249例MDA5+DM患者死亡率為24.1%(60/249),死亡組中男性占比為40.0%(24/60)高于非死亡組的24.3%(46/189,P<0.05);前者平均年齡為(57.9±11.7)歲,高于非死亡組的(51.6±12.2)歲(P<0.05)。實驗室檢查AST、LDH、CK、CRP、SF水平、抗Ro52抗體陽性率及高滴度抗MDA5抗體比例在死亡組中均明顯升高,RPILD發生率也高于非死亡組,關節炎發生率低于非死亡組,兩組之間差異均有統計學意義(P<0.05),見表1。其中,SF<200 ng/mL者死亡率6.25%,SF>200 ng/mL為27.2%;SF<600 ng/mL為9.9%,SF>600 ng/mL為32.4%;SF<1 500 ng/mL為13.2%,SF>1 500 ng/mL為49%。

表1 MDA5+DM死亡患者的臨床特征

2.2 MDA5+DM伴RPILD的生存特征分析

共有89例MDA5+DM發生RPILD,占比35.7%(89/249),86例發生在6個月以內,其中50例發生死亡,死亡時間均在確診后的10個月內,死亡高峰出現在確診后的3個月內,占80.0%(40/50);本組MDA5+DM伴RPILD患者6個月內的死亡率為52.8%(47/89),病程超過6個月的死亡率僅為3.4%(3/89)。

2.3 MDA5+DM患者臨床特征與預后的關系

Log-rank單因素分析示: 肌無力、Gottron征、向陽疹、V字征、披肩征、甲周紅斑、技工手、皮膚潰瘍、ESR、ANA、ARS與患者預后無明顯相關性(P>0.05);性別、年齡、關節炎、AST、LDH、CK、CRP、SF、抗Ro52抗體、抗MDA5抗體滴度、RPILD的發生與患者預后相關(P<0.05),見表2。由于RPILD的高度致死性,未將其納入多因素分析中,COX多因素分析結果發現,CK、CRP、抗Ro52抗體是MDA5+DM的獨立危險因素(P<0.05),而關節炎為保護性因素(HR=0.427,P<0.05),結果見表3。Kaplan-Meier生存曲線分析發現,高滴度的抗MDA5抗體及RPILD與MDA5+DM患者的預后相關,見圖1、2。

表2 MDA5+DM臨床特征與預后的Log-rank單因素分析

表3 MDA5+DM臨床特征與預后的COX多因素分析

圖1 MDA5滴度與預后的生存關系曲線Fig.1 Survival relationship curve between MDA5 titer and prognosis

圖2 RPILD與預后的生存關系曲線Fig.2 Survival relationship curve between RPILD and prognosis

2.4 MDA5+DM伴RPILD患者臨床特征與預后的關系

Log-rank單因素分析示: 年齡、關節炎、CK、CRP與患者預后相關(P<0.05),其余因素均無統計學意義(P<0.05),見表4。COX多因素分析顯示,CK、CRP是影響MDA5+DM伴RPILD患者生存的獨立危險因素,而關節炎為保護因素(HR=0.433,P<0.05),見表5。

表4 MDA5+DM伴RPILD臨床特征與預后的Log-rank生存分析

表5 MDA5+DM伴RPILD臨床特征與預后的COX多因素分析

3 討 論

抗MDA5抗體作為一種肌炎特異性抗體在亞洲女性中多見,是肌炎伴間質性肺炎患者預后不良的重要標志[6],臨床以皮疹、潰瘍、ILD為特征,且病情更為嚴重。本研究中女性占比71.9%,遠高于男性,但男性的死亡率高于女性,且年齡更大,以上結論與武雅楠等[1]的研究結果相似。與非死亡組相比,死亡患者的肌酶譜(AST、LDH、CK)和炎性指標(CRP、SF)明顯升高,且抗Ro52抗體陽性、高滴度抗MDA5抗體以及并發RPILD的比例更高。

本研究發現多數患者肌無力癥狀并不明顯,無肌酶升高者占88.4%,在出現RPILD的患者中無肌病患者的比例為76.0%,但肌酶升高者的死亡風險更大。COX分析提示肌酶升高的患者死亡風險是肌酶正常者的2.089倍,RPILD亞組中是2.432倍。Kurtzman等[7]的研究表明,MDA5+DM有著更為嚴重的皮膚血管炎癥狀,尤其是指墊和甲周血管炎樣皮疹,發生率顯著高于抗體陰性者。本項研究提示皮疹的出現與預后相關,但對Gottron征、向陽疹、V字征、披肩征、甲周紅斑、技工手、皮膚潰瘍后分別行單因素分析卻未被證實有統計學意義,在RPILD亞組中亦是如此,在死亡與非死亡組中,各種皮疹、潰瘍、肌無力發生率差異無統計學意義。另外,非死亡組中關節炎發生率較死亡組高,說明存在關節炎癥狀的患者死亡風險更低,回歸分析結果提示關節炎可能為MDA5+DM的預后良好因素,可能與關節炎患者炎癥反應主要發生在關節局部,而較少影響全身其他重要臟器有關,死亡組CRP和SF水平較非死亡組明顯升高也證實這一觀點。2018年石景麗等[8]對MDA5+DM患者進行了10年的隨訪,發現血清CRP升高是預后的獨立危險因素。本研究得出了相似的結果,CRP升高者在MDA5+DM和RPILD中的死亡風險分別是CRP正常者的2.125與1.935倍。血沉與生存之間未發現有意義的結果,可能與其易受多種因素的干擾有關。

Fujiki等[9]收集了大阪醫學院附屬醫院和約多加瓦基督教醫院的18名患者,發現血清鐵蛋白、肺泡動脈氧分壓差增加是MDA5+DM死亡的獨立危險因素。Gono等[10]分析了19例DM-ILD患者,發現SF>1 500 ng/mL的死亡風險顯著高于SF<1 500 ng/mL的患者,從另外14例MDA5+DM伴ILD患者中發現鐵蛋白超過500 ng/mL的患者存活率只有37.5%,而那些低于500 ng/mL的存活率則為100%,超過1 600 ng/mL的患者均短期內死亡[11]。Isoda等[12]的一項包含30例DM伴RPILD的研究中得出初診鐵蛋白高于600 ng/mL的患者存活率為28.5%,被確定為不良預后因素。在本研究中,單因素分析顯示,<200 ng/mL者死亡率6.25%,>200 ng/mL者是27.2%,升高者死亡風險更高,但Cox回歸分析無法證明SF是影響死亡的危險因素。另外,SF<600 ng/mL者死亡率9.9%,>600 ng/mL者為32.4%;<1 500 ng/mL者死亡率13.2%,>1 500 ng/mL者為49%,若將SF分界值的標準上調,可能會有不同的結果,SF水平的持續監測或許有助于評估MDA5+DM患者ILD的預后。

本隊列中所有患者均發生了ILD,其中35.7%發生了RPILD,死亡率明顯增加[13]。研究表明,抗MDA5抗體在炎性肌病的診療中是一種關鍵且穩定存在的表型,與RPILD的發生具有高度相關性[14],MDA5可作為DM發生RPILD的預判工具[15];我們通過對50例MDA5+DM伴RPILD患者死亡時間的分析得出,6個月內的死亡率為52.8%,病程超過6個月的死亡率僅為3.4%。可見,抗MDA5+DM中的RPILD通常持續數周,但渡過相對危險期后卻很少出現復發導致死亡。本研究的生存分析發現RPILD占死亡原因的90%,與之前的研究結果一致,這也是本研究未將RPILD納入COX多因素分析的原因。死亡組中高滴度MDA5比非死亡組更為常見,生存分析示MDA5滴度低的患者預后較好,但多因素分析示MDA5滴度水平并非患者預后的獨立危險因素,在RPILD亞組中亦是如此,所以MDA5抗體效價的縱向隨訪價值仍存在爭議。徐婷等[16]的研究提示抗Ro-52抗體是MDA5+DM伴RPILD患者的危險因素,和本研究結果相似。抗Ro52抗體陽性的MDA5+DM患者的死亡風險是陰性者的2.085倍,在死亡組發生率也更高,但在RPILD亞組分析中未發現抗Ro52抗體與生存時間存在相關性。

綜上所述,MDA5+DM患者具有較高的死亡率,多數伴RPILD的死亡患者生存期在6個月以內,病程超過6個月者死亡率將大幅降低;CK、CRP升高及抗Ro52抗體可能是MDA5+DM的獨立危險因素,而關節炎可能是預后良好因素。本項目為多中心回顧性研究,部分數據缺失,可能對結果產生影響;研究缺乏治療的相關資料,無法將治療因素納入分析,需要進一步開展更大規模的前瞻性研究,以深度探討MDA5抗體陽性皮肌炎患者的預后。