緩釋淀粉對于重癥急性胰腺炎合并應激性高血糖患者血糖變異性的影響

張 泓, 李 磊, 吳璟奕, 黃 潔

(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院重癥醫學科,上海 200025)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是發病急驟、病情進展快、并發癥多,死亡率高的一種常見危重病[1]。由于此疾病早期發生強烈的全身應激反應,故易引起機體內環境急劇變化,其中應激性高血糖是比較常見的并發癥[2]。過度升高的血糖不僅會激活更多的炎癥因子,而且也會影響胰腺炎的治療效果及預后[3]。因此,有效平緩地控制血糖變化是管理重癥急性胰腺炎重要的組成部分[4]。目前臨床上急性胰腺炎患者使用的腸內營養制劑多以麥芽糖糊精等短肽作為主要成分,由于易于分解吸收,故容易造成使用后血糖明顯升高[5],高血糖會增加感染等不良事件發生[6]。研究表明,相對于平均血糖價值來說,血糖的變異性是患者死亡的獨立影響因素,降低患者的血糖變異性是血糖管理的核心內容[7]。因此,合理的腸內營養應用,不僅需要給機體提供必要的能量來源,改善腸道微生態,同時也應該在血糖管理(尤其血糖變異性)方面發揮重要作用。

含緩釋淀粉的腸內營養乳劑,采用木薯淀粉、谷物淀粉和果糖作為糖類的來源,并加入膳食纖維,是糖尿病和應激性高血糖患者理想的營養制劑。本研究回顧性分析重癥急性胰腺炎合并應激性高血糖患者應用含(或者不含)緩釋淀粉的制劑進行腸內營養支持,重在探討治療過程中其對血糖變異性、營養指標及預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月—2021年12月上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院重癥醫學科收治的重癥急性胰腺炎合并應激性高血糖患者149例,其中男性98例,女性51例;年齡2082歲,平均(52.3±7.6)歲;入選標準: SAP診斷標準符合2019年世界急診外科學會關于急性胰腺炎國際指南中的診斷和分級標準[8]。年齡>18歲患者。應激性高血糖: 入院時至開始腸內營養前,至少出現1次隨機血糖>11.1 mmol/L。排除標準: (1) 存在腸內營養禁忌證;(2) 對腸內營養制劑成分過敏: (3) 腸內營養治療<1周;(4) 近期存在降糖類藥物、激素類藥物治療史;(5) 既 往存在糖尿病、腎上腺功能性疾病、甲狀腺亢進等影響機體血糖代謝的病史。

1.2 研究分組

根據入選患者在治療過程中,以是否使用含緩釋淀粉的制劑進行腸內營養支持分組,持續滴注含緩釋淀粉營養制劑(瑞代,能量密度為0.9 kcal/mL,由華瑞制藥有限公司生產)的72例患者為觀察組,持續滴注標準型營養制劑(整蛋白型或者短肽型,能量密度為1 kcal/mL,由紐迪西亞有限公司生產)的77例患者為對照組。兩組患者的年齡、性別、體重指數(body mass index, BMI)、入科急性生理慢性健康評分(APACHE Ⅱ評分)、序貫器官衰竭評分(SOFA評分)、胰腺炎發病的原因等一般資料比較差異均無統計學意義(均P≥0.05),說明兩組資料均衡,有可比性,見表1。

表1 兩組入組時一般情況對比

1.3 營養治療方案

所有患者收治重癥醫學科后,均予規范化重癥急性胰腺炎集束化治療包括禁食、胃腸減壓,疏通腸道,液體復蘇,臟器支持,預防感染,降低腹內壓等處理。入選所有患者均在腸功能恢復后通過盲插或X線下導引,將鼻腸營養管經胃、幽門插至屈氏韌帶以下,經X線確認營養管正確后給予腸內營養。根據患者實際體重計算患者的理想熱量,并按理想體重供給熱量,初始鼻腸管緩慢鼻飼營養制劑,第1天腸內營養治療給于30%40%營養供給,第2天增至60%70%,第3天逐步增加80%至足量營養熱量,連續營養支持治療14 d以上。觀察組給予含緩釋淀粉的營養制劑;對照組給予標準型營養制劑。每日記錄腸內營養的劑量及腸內營養過程中不良反應的情況,比如胃腸道耐受性、腹痛、腹瀉、腹脹便秘等。每4 h監測毛細血管末梢血糖1次,若患者出現嚴重高血糖≥15.0 mmol/L,給予皮下注射短效胰島素治療,目標血糖控制在1012 mmol/L左右。

1.4 觀察指標

統計兩組患者治療前及治療2周后血糖的變異性[平均血糖(average value of blood glucose, GLU AVE)、血糖標準差(standard deviation of blood glucose, GLU SD)、血糖變異系數(coefficient of variation of blood glucose, GLU CV)、最大血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions, GLU MAGE)]。治療前、后營養指標[血清白蛋白(serum albumin, Alb)、血清前白蛋白(pre-albumin, PA)、血清總蛋白(serum total protein, TP)、血紅蛋白(hemoglobin, Hb)]。預后指標(住ICU時間和總住院時間,60、90 d死亡率)。

血糖變異性4個參數計算公式如下:

(1) 平均血糖(GLU AVE): GLU AVE=

∑(血糖值)/標本總數

(2) 血糖標準差(GLU SD): GLU SD=

(3) 血糖變異系數(GLU CV): GLU CV=GLU SD/GLU AVE×100%

(4) 平均血糖波動幅度(GLU MAGE): 計算一天內血糖波動幅度(血糖最高值與最低值之差)的平均值。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 治療前后兩組血糖變異性比較

治療14 d時,兩組之間血糖變異性(SD、CV、MAGE)的差異具有統計學意義(P<0.05),觀察組變異性均低于對照組;而治療前、后對比發現,兩組組內比較差異均無統計學意義(P<0.05);不同腸內營養制劑和時間之間存在交互作用,隨著時間延長,兩組血糖變異性之間差異性明顯放大。而傳統評價指標(血糖平均值)在通過統計學分析發現,不管是組間比較還是組內比較,差異均存在統計學意義(P<0.05),難以區分因干預措施還是時間變化引起的差異,見表2。

表2 兩組治療前后血糖變異性參數對比

2.2 兩組治療前后營養指標比較

治療14 d時,兩組之間營養指標比較無統計學差異(P≥0.05);在治療前后兩組內營養指標(Alb、PA、STP)均呈上升趨勢,差異均存在統計學意義(P<0.05);不同腸內營養制劑的干預與時間之間并無交互作用。兩組HGB治療前后及組間比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 治療前后兩組營養指標參數對比

2.3 兩組治療后預后情況比較

觀察組入住ICU天數和總住院天數[(30.1±5.61) d,45.7±7.39) d],均少于對照組[(36.9±7.39) d,(56.1±9.83) d],且差異具有統計學意義(P<0.05)。60、90 d死亡率,觀察組[1.4%(1/72),2.6%(3/72)]也明顯低于對照組[2.8%(2/77),6.9%(6/77),P<0.05]。

3 討 論

應激性高血糖是重癥患者預后不良最大獨立風險因素[9]。關于重癥患者的血糖管理目標一直是爭論的焦點。2001年,Van den Berghe等[10]提出應用強化胰島素治療方法將血糖水平控制在4.46.1 mmol/L,可改善心臟外科的重癥患者的病死率。2012年,Krinsley等[11]研究表明對于ICU患者應采用寬松的血糖標準,即空腹血糖控制在810 mmol/L,更加有利于降低死亡率。面對如此爭議的目標血糖值范圍,2006年,Egi等[12]針對ICU內危重癥患者進行血糖回顧性研究發現: 患者血糖波動性與其ICU住院死亡率及住院時間相關,由此最早提出把血糖變異性作為血糖控制的指標。隨后大量研究表明,血糖變異度與危重病患者的死亡率具有獨立相關性[13-14]。然而,有關糖變異性對重癥急性胰腺炎患者預后的影響報道很少。本研究將血糖變異性概念引入重癥急性胰腺炎的治療觀察中,通過分析兩組常見腸內營養制劑應用后血糖變異參數的變化,驗證了血糖變異性與臨床預后的關系。本研究發現對照組腸內營養制劑應用后雖然僅使平均血糖輕度上升,但重要的是引起血糖變異性的明顯增高;而含緩釋淀粉腸內營養制劑應用后不僅使血糖平穩降低,而且更明顯的是控制血糖值的起伏,穩定血糖的變異性。最終導致應用含緩釋腸內營養制劑的患者明顯縮短患者住院時間,降低死亡率。從營養角度分析,雖然含緩釋淀粉腸內營養制劑的能量密度低于對照組,但也可以顯著提升患者營養水平,兩者之間無優劣之分。

血糖變異性是指在一定時間體內血糖波動的程度,可以完整描述近期血糖波動的幅度,較單個隨機血糖值,具有更加全面的評估作用。研究提示血糖的快速波動所增加氧化應激比持續高血糖更有害[15],認為波動性高血糖導致細胞內正常糖代謝途徑受損,多元醇途徑、晚期糖基化終末產物途徑、蛋白激酶C途徑和己糖胺途徑等旁路代謝過度激活,細胞內產生過量活性氧類,造成細胞、組織的結構和功能障礙,導致并發癥的發生。除了氧化應激,血糖波動還可誘導神經元損傷,線粒體損傷和凝血功能異常,這些對重癥患者均是不利因素[16]。血糖變異性指標可以更加直觀地發現血糖的波動速度和幅度,及時控制其可避免過度的應激反應,更有利于平穩的管理血糖變化。目前血糖變異度缺乏明確的定義,常用的變異性指標有GLU AVE、GLU SD、GLU CV、GLU GLI、GLU LAGE和GLU MAGE等[17]。本研究采用了相當容易計算獲得的GLU AVE、GLU SD、GLU CV、GLU MAGE作為主要監測指標。其中GLU SD代表了血糖值擴散的度,但容易受平均血糖水平的影響[18]。GLU CV是血糖標準差與隨機血糖的比值[19],代表了一種標準化的離散度度量,它描述了血糖水平的擴散,不隨平均血糖的變化而變化,可以反映短期內不同血糖水平之間血糖離散的趨勢[20]。平均血糖波動幅度,反映1 d內血糖的波動幅度的金標準[17]。

目前大量研究表明,重癥急性胰腺炎應用腸內營養治療,不僅能有效維護腸黏膜功能、減少腸道菌群與毒素移位,還減少感染及其他并發癥的發生并且改善預后[21]。研究也發現35%80%的急性胰腺炎患者診療過程中會出現高血糖現象[22]。高血糖也是腸內營養最常見的代謝性并發癥,與患者病死率和臨床不良結局的發生密切相關[23]。國外的研究表明,在腸內營養患者中有大約30%的患者可能會出現高血糖[24],即使在非糖尿病患者中高血糖的發生率為12.0%14.5%[25]。類似的研究也顯示腦卒中患者進行腸內營養患者高血糖的發生率為25.0%33.0%[26]。因此,急性胰腺炎在啟動腸內營養治療后出現高血糖的概率更高,我們此前的統計發現大概30%左右應用腸內營養的急性胰腺炎患者會發生應激性高血糖現象。究其原因,不同腸內營養液制劑可能會對急性胰腺炎患者腸內營養發生高血糖產生重要的影響。本次研究也發現相對于含麥芽糊精的腸內營養制劑,含緩釋淀粉的腸內營養液可明顯減低血糖變異性,其可能存在的機制如下: 首先,緩釋淀粉主要是脂肪和淀粉復合物,相對分子質量較大,在胃腸排空的速度慢,有利于延緩糖類的吸收;同時也延緩水解速率和吸收速率,從而出現小幅度緩慢提升血糖;其次,成分中果糖的血糖生成指數低,遠遠低于葡萄糖及麥芽糊精,它主要經小腸緩慢吸收,在肝臟代謝時也不依賴胰島素,因此在降低餐后血糖中發揮主要作用;再次,因含有大量可溶性膳食纖維,可維持腸內容物的滲透壓,以防腸內營養液被大量迅速吸收,延緩高血糖的發生。而含麥芽糊精的配方由于在體內可被迅速分解為葡萄糖,從而會引起血糖快速升高,因此對于有潛在高血糖的患者是不利的[27]。

本研究是單中心研究,納入患者數量較少,另一方面未能對SAP嚴重程度進行分級,也未能對不同病因引起的胰腺炎中血糖變異度差異進一步區分,存在一定局限性,需要進一步在大樣本臨床研究中得到驗證。