自擬滋陰化瘀湯聯(lián)合硫酸羥氯喹治療陰虛血瘀型干燥綜合征臨床觀察

段辰晨,宋彩霞

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250004;2.青島市中醫(yī)醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科,山東 青島 266033)

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome,SS)是以外分泌腺體受累為主的自身免疫性疾病,臨床上常以口干、眼干澀等表現(xiàn)為主,嚴(yán)重者可累及肺臟、腎臟等器官,甚者累及血液系統(tǒng),并產(chǎn)生多系統(tǒng)損害的表現(xiàn)。其典型病理特征為淋巴細(xì)胞浸潤導(dǎo)致外分泌腺上皮細(xì)胞受損、器官間質(zhì)病變,最終導(dǎo)致腺體及器官間質(zhì)纖維化[1]。目前,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)SS尚無特效治療方法,在系統(tǒng)受累時(shí),長期或大劑量使用免疫抑制劑可出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。相較于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)單純免疫抑制治療,中醫(yī)治療更多表現(xiàn)為雙向調(diào)節(jié)作用,且在降低毒副作用、減少復(fù)發(fā)率、緩解病情等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[2]。干燥綜合征為近年來發(fā)現(xiàn)的疾病,中醫(yī)學(xué)并無 SS類似病名,歷代醫(yī)家依據(jù)其癥狀多將其歸屬于“燥證”“燥毒”“內(nèi)燥”“臟燥”“虛勞”等范疇,直至1989 年全國中醫(yī)痹病專業(yè)委員會(huì)明確定名為“燥痹”[3]。因此,對(duì)于干燥綜合征的診治不能完全拘泥于古方,應(yīng)在立足于中醫(yī)經(jīng)典理論基礎(chǔ)上博采眾長,不斷創(chuàng)新。

宋彩霞教授從事風(fēng)濕病臨床診治二十余年,經(jīng)驗(yàn)豐富,對(duì)中醫(yī)藥診治風(fēng)濕病癥有獨(dú)到見解。證屬陰虛血瘀型燥痹的患者前來就診時(shí),多已是疾病發(fā)展后期,燥邪、毒邪、血瘀共為其致病因素,加之患者素體本虛,相互交織,發(fā)為該病。宋教授根據(jù)“燥者潤之”“蓄毒致病”“久病多瘀”理論,自創(chuàng)滋陰化瘀湯,該方在前期臨床運(yùn)用中,防治原發(fā)性干燥綜合征療效確切,不但可有效緩解患者臨床癥狀,還能改善相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo),現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇自2018年9月-2022年3月于青島市中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診的門診及住院患者,診斷為原發(fā)性干燥綜合征,并符合中醫(yī)燥痹陰虛血瘀型,共70例,均為女性。使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組,每組35例。實(shí)驗(yàn)組患者年齡29～73歲,平均(48.49±10.63)歲,病程0.25～4年,平均(1.49±0.94)年。對(duì)照組年齡26～72歲,平均(47.54±11.44)歲,病程0.25～3.5年,平均(1.38±1.03)年。兩組患者病程和年齡比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。病例中對(duì)使用過可疑影響觀察藥物者均經(jīng)3個(gè)半衰期的洗脫。本研究已經(jīng)過青島市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)的審議批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2016年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)與歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)聯(lián)合推出的pSS分類標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①年齡在18～80歲;②西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照 2002年修訂的原發(fā)性干燥綜合征國際分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)[5];③中醫(yī)診斷及辨證分型為陰虛血瘀型燥痹:主證為兩目干澀、口渴欲飲;次證為肌膚甲錯(cuò)、關(guān)節(jié)疼痛、肢體麻木、皮膚紫癜、皮下脈絡(luò)隱隱。舌脈象,舌質(zhì)暗或瘀斑,苔少或無苔,舌下靜脈青紫迂曲,脈弦細(xì)澀。具備主證 1項(xiàng)+次證3項(xiàng),結(jié)合舌脈象;④對(duì)此次研究知情,自愿簽署相關(guān)知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有心、腦、肝、肺、腎等器官,以及和血液系統(tǒng)相關(guān)的嚴(yán)重原發(fā)性疾病;②處于妊娠期或哺乳期的婦女;③具有認(rèn)知功能障礙、嚴(yán)重精神疾患,以及無法完成獨(dú)立溝通者;④不同意隨訪者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①受試者自行放棄或依從性不佳者;②身體出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或無法按照原治療方案繼續(xù)治療者;③資料提供不全或拒絕回訪者。

2 治療方法

對(duì)照組患者給予硫酸羥氯喹片(上海上藥中西制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字:H19990263,規(guī)格:0.1g×14片),0.1g/次,2次/d,口服。若關(guān)節(jié)疼痛明顯者,予以艾瑞昔布片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,批號(hào):H20110041,規(guī)格0.1g),每次 0.2g,每日2次,口服。療程為1 周。實(shí)驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上加中藥自擬滋陰化瘀湯(藥物組成:玄參、北沙參、麥冬、知母、烏梅、蘆根、竹葉、玉竹、石斛、天花粉、葛根、丹參、金銀花。可隨證加減:燥毒偏盛者加白花蛇舌草、板藍(lán)根、寒水石、水牛角、忍冬藤;瘀血偏重者加赤芍、桃仁、雞血藤、三七、紅花、紅曲;兼有血虛者加當(dāng)歸、白芍;頭暈?zāi)垦！⒀ニ彳浾?加山茱萸、枸杞子;若五心煩熱、夜間盜汗較重者,加地骨皮、浮小麥;若面色晄白、頭暈乏力者,加黃芪、炒白術(shù)、黨參、山藥),每日2劑,由青島市中醫(yī)醫(yī)院免煎中藥藥房真空包裝成配方顆粒,每次1劑,于早餐和晚餐后20min,用200mL沸水沖服,溫服。服藥期間忌食生冷、熱辣、油膩之品,忌煙酒。療程為12周。

3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

3.1 中醫(yī)證候評(píng)定

中醫(yī)證候積分包括口干咽燥、雙目干澀、關(guān)節(jié)疼痛、乏力納呆等,均分為無、輕度、中度、重度4個(gè)等級(jí),分別計(jì) 0、1、3、5分,分值越高表明中醫(yī)證候越嚴(yán)重。

3.2 實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)

收集患者空腹靜脈血約3mL,離心,分離,得血清。紅細(xì)胞沉降率(ESR)采用魏氏法檢測,免疫球蛋白G(IgG)采用速率散射比濁法檢測,選用免疫比濁法分析血清類風(fēng)濕因子(RF)水平。

3.3 Schirmer I 試驗(yàn)

由醫(yī)生將干眼癥試紙放置于患者雙眼眼眶淚槽,記錄5min后雙眼試紙的浸潤平均值。

3.4 療效判定

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]相關(guān)證候療效標(biāo)準(zhǔn)制定如下標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。顯效:臨床癥狀和體征明顯緩解和減輕甚至消失,相關(guān)中醫(yī)證候積分減少≥70%,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)緩解≥50%。有效:臨床癥狀和體征明顯緩解,相關(guān)中醫(yī)證候積分減少≥30%,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)緩解≥25%～50%。無效:臨床癥狀和體征無明顯好轉(zhuǎn),相關(guān)中醫(yī)證候積分減少≤30%,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)緩解≤25%。

3.5 安全性評(píng)價(jià)

不良反應(yīng)發(fā)生情況包括發(fā)生過敏反應(yīng)、皮疹瘙癢、消化道反應(yīng)、肝腎功指標(biāo)異常、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降等。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

5 結(jié)果

5.1 兩組患者總有效率比較

實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組患者總有效率分別為85.71%、74.28%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療總有效率比較 (n)

5.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

治療12周后兩組患者血清IgG含量、紅細(xì)胞沉降率及RF水平較治療前均有所降低,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。這說明兩組患者治療pSS均有一定效果。治療12周后,血清IgG降低至正常值,對(duì)照組有27例(77.14%),實(shí)驗(yàn)組有31例(88.57%),實(shí)驗(yàn)組患者血清IgG降低有效率高于對(duì)照組患者,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000<0.05);紅細(xì)胞沉降率降低至正常值,對(duì)照組有30例(85.71%),實(shí)驗(yàn)組有32例(91.42%),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.096>0.05);類風(fēng)濕因子降低至正常值,對(duì)照組有18例(51.42%),實(shí)驗(yàn)組有21例(60%),實(shí)驗(yàn)組患者類風(fēng)濕因子降低有效率高于對(duì)照組患者,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015<0.05)。

表2 采用不同方法治療原發(fā)性干燥綜合征兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

5.3 兩組患者Schirmer I試驗(yàn)值、唾液流率比較

治療后,兩組患者Schirmer I試驗(yàn)值、唾液流率均顯著增高,且實(shí)驗(yàn)組患者顯著高于對(duì)照組患者(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者Schirmer I試驗(yàn)值、唾液流率比較

5.4 兩組患者治療前后疾病活動(dòng)度(ESSDAI)評(píng)分比較

兩組患者治療后較治療前評(píng)分顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),實(shí)驗(yàn)組患者與對(duì)照組患者治療后比較,差異有顯著差異(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后疾病活動(dòng)度評(píng)分比較 分)

5.5 兩組患者中醫(yī)證候積分比較

兩組患者治療后中醫(yī)證候積分均較治療前有所降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中,實(shí)驗(yàn)組患者在降低口干咽燥、雙目干澀、關(guān)節(jié)疼痛、乏力納呆等方面優(yōu)于對(duì)照組患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 分)

5.6 安全性指標(biāo)比較

兩組患者在治療過程中,有無過敏皮疹瘙癢的出現(xiàn),消化道反應(yīng),肝腎功指標(biāo)異常、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降等不良反應(yīng),經(jīng)過對(duì)癥處理后均有所好轉(zhuǎn);兩組不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)比較 [n(%)]

6 討論

干燥綜合征是近年來發(fā)現(xiàn)的一種自身免疫性疾病,其發(fā)病率逐年攀升,并有望成為繼系統(tǒng)性紅斑狼瘡之后,又一大危害人類健康的常見結(jié)締組織病。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)研究顯示,該病在我國人群的患病率為0.29%～0.77%,女性高發(fā),男女比發(fā)病率約為1∶9～1∶20,老年患病率為2%～4.8%[7-9]。任何年齡均可發(fā)病,其發(fā)病高峰年齡段為30～60歲。中醫(yī)古籍并無原發(fā)性干燥綜合征病名,一般將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“燥證”“痹癥”“燥毒”“虛勞”等范疇。

原發(fā)性干燥綜合征主要是以口干、眼干、皮膚發(fā)干、腮腺腫大為臨床表現(xiàn),以外分泌腺的上皮細(xì)胞被淋巴細(xì)胞高度浸潤為病理學(xué)特征的一類自身免疫性疾病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為干燥綜合征發(fā)病緣于素體氣陰兩虛,復(fù)感燥熱之邪,加之臟腑功能氣血失調(diào),導(dǎo)致內(nèi)生燥毒不能及時(shí)排出,日久則灼血成瘀,從而燥、虛、毒、瘀互結(jié)為患,發(fā)為本病。

目前,治療SS,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無根治方法,其治療目標(biāo)有兩個(gè),一是改善口眼干燥的癥狀,二是抑制異常的免疫反應(yīng),阻止免疫病理進(jìn)程,達(dá)到保護(hù)外分泌腺體和臟器功能,延長患者的生存期[10]。臨床上,治療輕度干燥綜合征患者,一般運(yùn)用硫酸羥氯喹;當(dāng)出現(xiàn)高免疫球蛋白血癥時(shí),在評(píng)估患者病情后,可考慮單純運(yùn)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療;若合并有其他臟器損害,或免疫學(xué)指標(biāo)、炎癥指標(biāo)過高時(shí),則同時(shí)運(yùn)用糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑治療。研究顯示,40例原發(fā)性干燥綜合征患者在接受至少2年的硫酸羥氯喹治療后,口眼干燥、關(guān)節(jié)痛和肌痛等癥狀明顯改善,紅細(xì)胞沉降率和IgG 水平顯著下降[11]。研究發(fā)現(xiàn),硫酸羥氯喹可通過抑制體內(nèi)乙酰膽堿酯酶的活性,增加唾液流率[12]。臨床觀察發(fā)現(xiàn),激素聯(lián)合硫酸羥氯喹治療干燥綜合征的療效并不十分理想,且并不能降低頑固性并發(fā)癥,以及血小板計(jì)數(shù)減少發(fā)生[13]。

中醫(yī)藥治療全身系統(tǒng)自身免疫性疾病時(shí),主張從整體觀入手,辨病與辨證相結(jié)合,以達(dá)到個(gè)體化診療的目的。中西醫(yī)聯(lián)合治療在減毒增效方面優(yōu)勢(shì)顯著,能改善患者臨床癥狀、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng),以及減輕免疫抑制劑和激素等藥物副作用。臨床觀察發(fā)現(xiàn),多數(shù)前來就診的燥痹患者以陰虛血瘀證為主,因此,遂予中藥方自擬滋陰化瘀湯治療。該方源于《溫病條辨·上焦篇·秋燥》之沙參麥冬湯加減而成。方中去生扁豆,加玄參、黃芪、石斛、蘆根、知母、忍冬藤、葛根、白芍、烏梅、枸杞、菊花、密蒙花,又增加了解毒化瘀的藥物:金銀花、白花蛇舌草、桃仁、丹參、雞血藤。

全方具有活血化瘀、滋陰通絡(luò)之效。由于陰虛血瘀型燥痹多因燥毒偏盛所致,方中在加入清熱解毒、甘寒涼潤的金銀花和白花蛇舌草時(shí),又適當(dāng)配伍沙參、玄參、麥冬這類滋陰藥,養(yǎng)陰潤燥、清熱生津,既可防解毒傷陰之患,又可達(dá)滋陰不礙解毒之效。瘀毒偏盛時(shí),當(dāng)化瘀解毒與養(yǎng)血潤燥兼顧,方中既有桃仁、丹參活血化瘀,又有雞血藤養(yǎng)血活血,配用辛涼、甘寒的蘆根、玉竹、知母顧護(hù)津液、潤燥生津,白芍、烏梅酸甘化陰,以達(dá)滋陰養(yǎng)血、生津補(bǔ)液之效。丹參、雞血藤、忍冬藤合用,可增強(qiáng)通絡(luò)之功,使藥力直達(dá)病所。桑葉、葛根既可輕清宣肺,又可疏邪布津,直達(dá)四肢頭目。枸杞、菊花、密蒙花既能養(yǎng)肝血,又能潤燥明目。炙甘草配伍調(diào)和,補(bǔ)脾和胃。諸藥合用,虛實(shí)兼顧,使津液復(fù),燥痹竭。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),天花粉煎劑、天花粉蛋白對(duì)免疫系統(tǒng)功能具有雙向調(diào)節(jié)作用,天花粉蛋白還是一種免疫抑制劑,對(duì)體液免疫和細(xì)胞免疫均有抑制作用[14]。麥冬可以通過調(diào)控相關(guān)細(xì)胞因子,維持其水平平衡,從而降低淋巴細(xì)胞浸潤度,保護(hù)頜下腺,改善口干癥狀[15]。甘草具有抗變態(tài)反應(yīng)作用,由于甘草中的甘草酸在結(jié)構(gòu)上與糖皮質(zhì)激素相似,在體內(nèi)可延緩糖皮質(zhì)激素代謝,故作為糖皮質(zhì)激素的替代治療[16]。白芍是一種具有抗感染、鎮(zhèn)痛、抗應(yīng)激、保肝等作用的抗風(fēng)濕中藥,其能通過多途徑有效抑制自身免疫反應(yīng),其水煎劑能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能,對(duì)急性炎癥水腫有明顯的抑制作用,并可使處于低下狀態(tài)的細(xì)胞免疫功能恢復(fù)正常[17-18]。黃芪多糖可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子 IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α水平,促進(jìn)細(xì)胞中RNA、DNA和蛋白質(zhì)合成,并調(diào)節(jié)免疫相關(guān)基因表達(dá),從而發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用[19-20]。金銀花、白花蛇舌草這類清熱解毒藥可通過增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬能力,抑制過激的免疫系統(tǒng)。

以眼干為首發(fā)癥狀前來就診的患者在眼科行對(duì)癥治療后,常覺癥狀緩解不明顯。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究指出,淚膜狀態(tài)不穩(wěn)定與淚液滲透壓增高是引起患者眼干的兩大核心因素,但該病起因也十分復(fù)雜,一般與性激素失調(diào)、細(xì)胞凋亡、炎癥因子、眼表黏蛋白改變等因素密切相關(guān)[21]。根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),枸杞和菊花能顯著改善干眼癥動(dòng)物模型的角膜上皮損傷,抑制淚腺細(xì)胞凋亡,保護(hù)淚膜穩(wěn)定性,維持淚腺基礎(chǔ)分泌量[22]。密蒙花甘寒質(zhì)潤,入肝經(jīng),可清肝明目、養(yǎng)肝血,既能改善患者眼部磨澀感,又能改善老年患者視物模糊、目生翳障癥狀。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,密蒙花有抑制淚腺細(xì)胞凋亡作用,因而方中枸杞、菊花、密蒙花,對(duì)于眼干癥狀明顯的患者能起到針對(duì)性治療。對(duì)于以口咽干燥為主訴的患者,方中則加用石斛。研究表明,鐵皮石斛可改善動(dòng)物和細(xì)胞模型的干燥綜合征病理損害,鐵皮石斛多糖在緩解干燥綜合征患者癥狀方面與硫酸羥氯喹作用類似,能增加唾液流量及改善患者口干癥狀[23-24]。

綜上,應(yīng)用硫酸羥氯喹聯(lián)合滋陰化瘀湯治療陰虛血瘀型干燥綜合征效果明顯優(yōu)于單純西藥治療,且對(duì)于改善患者口眼干等臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室免疫學(xué)指標(biāo)和炎癥指標(biāo),以及綜合預(yù)后更佳,并與降低患者疾病活動(dòng)度評(píng)分、中醫(yī)證候積分呈正相關(guān)。而滋陰化瘀湯具體作用機(jī)制、遠(yuǎn)期療效及其安全性,還有待更多大樣本、多中心的長期研究進(jìn)一步證實(shí)。