中藥復方聯合多奈哌齊治療血管性癡呆的Meta分析和試驗序貫分析

夏詩期,劉葉輝

(1.湖南中醫藥大學,湖南 長沙 410208;2.湖南中醫藥大學第二附屬醫院,湖南 長沙 410005)

血管性癡呆(Vascular dementia,VaD)是由腦血管病變引發的癡呆綜合征,屬于血管性認知障礙中病情較為嚴重的一種[1]。腦血管病變是阿爾茲海默病、額顳葉癡呆和VaD等疾病的常見神經病理學改變,大血管和微血管的病理性重塑會導致神經元損傷和腦灌注不足,增加了認知功能障礙相關疾病的發生風險[2]。隨著世界人口老齡化的不斷進展,癡呆的發病率呈指數型增長[3]。據報道,我國65歲以上老年人輕度認知障礙中有42.0%由腦血管病變所致,其中VaD發生率約占1.5%,是僅次于阿爾茲海默病的常見癡呆癥[4]。神經心理評估法是診斷和鑒別血管性認知障礙的重要方法,有助于客觀觀察療效和評價疾病預后,研究表明,簡易精神狀態檢查(MMSE)有助于在發病率較低的環境中診斷癡呆[5]。日常生活能力關系到患者的基本生存質量,良好生活自理能力能減輕家庭對疾病的經濟負擔,采用日常生活能力量表(ADL)能有效評估患者的基本生存質量[6]。研究表明,異常的神經炎癥、自噬和凋亡是內皮細胞和神經元細胞損傷的先決條件,導致腦血管疾病和認知功能障礙的發生和發展[7]。血管危險因素如高血壓、高血糖、高脂血癥和血管閉塞等可誘發血管炎癥,炎癥反應通過激活膠質細胞促進腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細胞介素6(IL-6)釋放,進一步破壞腦血管的完整性[8]。血漿C反應蛋白(CRP)是響應于IL-6在肝臟中合成的急性期反應物,已被廣泛用作血管炎癥生物標志物[9]。諸多研究證實,中醫藥的干預措施可提高VaD的臨床療效,特別是在改善認知功能和生活質量方面有顯著效果[10]。中醫藥治療VaD具有多靶點作用機制,有改善患者體質等優勢,具有廣闊的研究前景。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

采用計算機檢索現有的中英文數據庫,英文數據庫包括:PubMed、Web of Science、the Cochrane Library和Embase等數據庫;中文數據庫包括:中國知網(CNKI)、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)和萬方等數據庫。收集各數據庫公開發表的中藥復方治療VaD的臨床研究文獻,中文關鍵詞包括:中醫、中藥復方、中西醫結合、血管性癡呆和臨床試驗等;英文關鍵詞包括:Traditional Chinese Medicine(TCM)、Traditional Chinese medicine compound、Combine traditional Chinese and western medicine、Vascular dementia和clinical trial等。文獻檢索時間為各中英文數據庫建庫至2022年10月。

1.2 納入與排除標準

納入標準:①研究對象:符合2019中國血管性癡呆診斷標準的患者[11];②臨床觀察類型:符合隨機對照試驗(RCT)設計原則,且對照組給予鹽酸多奈哌齊片治療,試驗組給予中藥復方聯合鹽酸多奈哌齊片治療;③療效指標:以MMSE和ADL評分為主要療效終點,以TNF-α、IL-6和C反應蛋白(CRP)為次要療效終點。

排除標準:①動物實驗或者綜述、Meta分析等文獻;②無明確隨機分類方式的研究數據;③研究對象合并其他系統嚴重疾病;④干預措施含有針灸療法或合用多種藥物干預。

1.3 篩選文獻、數據統計與文獻質量評價

根據“1.1”項下描述方法進行文獻檢索,運用EndnoteX9 軟件,依據納入標準篩選文獻。文獻篩選及數據相關處理均由2位研究人員獨立開展,若有異議則交由第3位研究人員裁決。①文獻篩選:通過網絡檢索相關數據庫獲取全部文獻,按照預定標準,進行文獻篩選,通過剔除重復研究和復核標題與摘要初步篩選,再通過仔細審閱全文的流程,確定納入文獻;②數據統計:建立文獻研究數據庫,統計確定納入的相關信息,完成統計后錄入研究數據庫,進行分析;③文獻質量評價:由2位研究人員獨立使用Cochrane提供的RCT偏倚風險評估工具,開展偏倚風險評價,并依據Cochrane提供的操作指南進行評估,若評價結果不一致則交由第3位研究人員裁決。

1.4 統計學分析

使用Cochrane推薦的Revman 5.3軟件進行數據分析并繪制森林圖,異質性檢驗采用χ2檢驗,若I2<50%且P>0.1,表明研究間的異質性不明顯,采用固定效應模型(FEM)開展Meta分析;否則采用隨機效應模型(REM)進行Meta分析,本Meta分析納入指標均為連續型變量,故使用標準化均方差(SMD)和95%置信區間(95%CI)表示。使用TSA 0.9軟件進行試驗序貫分析(TSA),如果累計Z值與TSA界值或期望信息值(RIS)相交,則提示研究結果具有結論性。使用Stata 15.0軟件進行發表偏倚評估,若倒漏斗圖較為對稱則說明發表偏倚不明顯,反之則存在一定的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

從各個中英文數據庫總計獲取490篇文獻,經第3位研究人員審核后,最終納入14篇文獻[12-25],詳見圖1。符合篩選標準的文獻均為中文文獻,納入的14篇文獻總計樣本量1 103例,試驗組總計樣本量551例,對照組總計樣本量552例。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻基本特征

最終納入的14項臨床研究文獻,發表時間均在2016-2022年,均以完整全文的形式被發表在中文公開期刊上,研究中心均位于中國,男女比例為613∶490。見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 偏倚風險評估

采用Cochrane偏倚評估工具,評估納入文獻的偏倚風險。結果顯示,14項研究在分配隱藏和干預盲法上風險不明[12-25],其余風險均為低風險。見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 主要療效終點 有12項研究報道了MMSE評分[12-15,18-25],13項研究報道了ADL評分[13-25],Q檢驗和I2檢驗提示異質性較大(P<0.000 1,I2=87%),采用隨機效應模型分析。結果顯示,相對于單用多奈哌齊治療,中藥復方聯合多奈哌齊治療VaD能提高療效,提高MMSE評分[MD=2.44,95%CI=(1.48,3.40),P<0.000 01]和ADL評分[MD=5.08,95%CI=(1.43,8.73),P=0.006]。見圖3。

圖2 納入文獻的偏倚風險評估

圖3 中藥復方聯合多奈哌齊治療VaD的MMSE和ADL森林圖

2.4.2 次要療效終點 有3項研究報道了TNF-α[15,19,21],Q檢驗和I2檢驗提示異質性較大(P=0.02,I2=74%),采用隨機效應模型分析,結果顯示,相對于單用多奈哌齊治療,中藥復方聯合多奈哌齊治療VaD能提高療效,降低TNF-α水平[MD=-23.38,95%CI=(-28.51,-18.25),P<0.000 01];3項研究報道了IL-6[12,15,19],Q檢驗和I2檢驗提示異質性較大(P<0.000 1,I2=96%),采用隨機效應模型分析,結果顯示,相對于單用多奈哌齊治療,中藥復方聯合多奈哌齊治療VaD能提高療效,降低IL-6水平[MD=-6.59,95%CI=(-12.97,-0.21),P=0.04];3項研究報道了CRP[13,15,19],Q檢驗和I2檢驗提示異質性較大(P<0.000 1,I2=96%),采用隨機效應模型分析,結果顯示,相對于單用多奈哌齊治療,中藥復方聯合多奈哌齊治療VaD能提高療效,降低CRP水平[MD=-1.90,95%CI=(-3.31,-0.49),P=0.008]。見表2。

表2 中藥復方聯合多奈哌齊治療血管性癡呆次要療效終點的Meta分析

2.5 試驗序貫分析

對MMSE和ADL評分進行試驗序貫分析,采用MD效應量和隨機效應模型,設定雙側Ⅰ類錯誤概率α=0.05和Ⅱ類錯誤概率β=0.20,定義期望信息量(RIS)。結果顯示,MMSE的累計Z值在第5項研究時穿越了RIS值,提示Meta分析的結果具有結論性,可信度較高;ADL的累計Z值在第12項研究時穿越了TSA界值,提示Meta分析的結果具有結論性,可信度較高。見圖4。

圖4 中藥復方聯合多奈哌齊治療VaDMMSE和ADL的TSA分析

2.6 發表偏倚

倒漏斗圖結果顯示,MMSE、ADL、TNF-α、IL-6和CRP的各個研究之間,結果顯示存在一定的偏倚,還需要更多高質量的研究論證。見圖5。

圖5 中藥復方聯合多奈哌齊治療VaD的研究偏倚分析

3 討論

VaD是繼阿爾茲海默病之后最常見的癡呆癥,是導致65歲以上老年人癡呆的最常見原因之一,具有可變的表現和不可預測的疾病進展[26]。老年人罹患VaD的風險隨著年齡增長不斷增加,每5年風險約增加1倍,高脂血癥、高血壓、糖尿病和吸煙是發生VaD的重要危險因素[27]。據報道,慢性應激誘導的細胞因子升高可以重塑血管和損傷血管,促炎因子白介素1β(IL-1β)和TNF-α的增加損害了長時程增強、空間學習和記憶,而降低相關氧化應激和炎癥因子的表達可以起到保護神經的作用[28-29]。相關研究報道顯示,中醫藥治療VaD可抑制神經細胞凋亡發揮保護神經的作用,并可促進腦血管擴張,改善腦供血,緩解缺氧,從而改善患者的神經功能[30]。由于VaD屬于老年性慢性疾病,因此本研究著重探討中藥復方聯合多奈哌齊治療VaD的遠期療效,納入文獻研究療程多在12周以上。Meta分析結果顯示,中藥復方聯合多奈哌齊治療VaD能提升2.44的MMSE評分、5.08的ADL評分,降低23.38ng/L的TNF-α、6.59ng/L的IL-6和1.90mg/L的CRP。試驗序貫分析顯示MMSE和ADL評分的Meta分析結果具有確切證據。

根據VaD的臨床表現,可將其劃歸為中醫學中“呆病”“健忘”等疾病的范疇,大多數醫家認為此病屬虛實夾雜之證,以腎精虧少、髓?？仗摓楸?以痰瘀內生、蒙蔽清竅為標。一方面,腦為髓海,腎精充養則神思敏捷,腎精虧虛則髓海失養,呆病乃生;另一方面,腎主水,能調控全身的津液代謝,氣化失司,則痰濁內生,痰蒙清竅。再者,內生痰濁,滯留血脈,氣血不行,則瘀血內生,腦竅不通,癡呆自生。VaD病位在腦,以腎精虧少、髓海空虛為本,以痰瘀內生、蒙蔽清竅為標。本研究納入研究的文獻多以補腎填精、化痰消瘀法辨治VaD,故具有一定的參考意義。

證據質量評價結果顯示,MMSE評分,ADL評分,TNF-α、IL-6、CRP的證據質量均為低,提示本研究仍存在一定的局限性:①本研究雖嚴格控制了文獻的納入標準,但仍有6項研究的試驗時長低于12周,可能導致實施的偏倚風險增加;②本研究納入的文獻均描述了具體的隨機分組方法,但未有文獻描述分配隱藏手段,仍存在一定的分配隱藏風險,可能是選擇性偏倚風險的來源之一;③本研究納入文獻均為中文試驗研究,缺少英文的相關試驗研究,可能導致某些研究數據存在一定的發表偏倚。綜上所述,中藥復方聯合多奈哌齊治療VaD能改善MMSE評分和ADL評分,降低TNF-α、IL-6和CRP水平,提高患者生存質量,改善VaD癥狀,具有一定的臨床應用價值。