獨活寄生湯干預中老年膝骨關節炎效果Meta分析

肖 可,王 攀,岳 鵬,唐成劍,周長征*

(1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院,湖南 長沙 410007;2.湖南中醫藥大學,湖南 長沙 410208)

膝骨關節炎(Knee osteoarthritis,KOA)是一種以關節軟骨變性和關節骨質增生為特征的慢性關節炎疾病,在中老年人群中最為常見,是導致中老年人疼痛及致殘的主要疾病之一[1,2]。據流行病學顯示,膝骨關節炎患者約占國內總人數的10%,并且在60歲以上的年齡組中,膝骨關節炎患病率高達42.8%[3]。膝骨關節炎主要臨床表現有關節疼痛、腫脹以及活動障礙,晚期還可伴隨畸形癥狀,該病對患者的生活質量產生嚴重的困擾[4]。由于膝骨關節炎持續性發作,并且發病機制尚不確定,故在臨床上治療該病時會存在明顯阻礙。隨著疾病進一步發展,將對患者身體和心理造成巨大的影響,同時也會給患者的家庭帶來一定經濟損失[5]。目前臨床治療方案分為手術療法和非手術療法,手術療法包括膝關節鏡等手術治療,非手術療法以抗炎止痛癥狀治療為主,但是膝骨關節炎患者多為中老年人,且中老年人身體機能虛弱,采取手術治療風險極高。在藥物治療方面,特別是非甾體類及昔布類消炎止痛藥,雖短期療效可觀,但存在腹痛腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道不良反應[6]。現有研究[7-17]肯定了獨活寄生湯干預中老年膝骨關節炎的治療優勢,但尚無系統評價獨活寄生湯干預中老年膝骨關節炎的臨床療效和安全性。所以筆者對獨活寄生湯干預中老年膝骨關節炎的隨機對照試驗(Randomized controlled trial,RCT)進行Meta分析,為臨床診治提供強有力的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索中、外文數據庫(中國知網CNKI、萬方、維普、Pubmed、Embase、Cochrane Library)以及手動檢索相關期刊文獻中有關獨活寄生湯干預中老年膝骨關節炎的隨機對照試驗。檢索時間為自建庫至2022年1月,中文數據庫檢索以“獨活寄生湯”“膝骨關節炎”“中老年人”“膝關節退變性變”“膝骨關節病”等檢索詞以不同的組合方式進行檢索。外文數據庫檢索以其主題詞與自由詞結合的方式進行檢索,主題詞有“Knee Osteoarthritis”“Duhuo Jisheng Decoction”;自由詞有“Knee Osteoarthritides”“Osteoarthritis of knee”“Osteoarthritis of the knee”等,然后通過連接詞建立邏輯檢索式。手動檢索《中華骨科雜志》《中華創傷雜志》《國際骨科學雜志》和骨科學術年會及其會議文獻,從而挑選出符合納入標準者。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究的對象(Participants,P):經研究對象的臨床表現可以確診為膝骨關節炎患者,且為中老年患者>40歲;②干預措施(Intervenions,I):隨機對照試驗中,試驗組以獨活寄生湯為主治療;③對照措施(Controls,C):對照組以非類固醇類抗炎藥,軟骨保護劑,以及關節腔內注射藥物和常規治療方法;④結局指標(Outcomes,O):臨床總有效率為主要評價指標,其次評價指標有VAS評分、IL-6、TNF-α以及不良反應;⑤研究類型(Studies,S):選擇隨機對照試驗。

1.2.2 排除標準 ①臨床不能確診膝骨關節炎的中老年患者;②患有心血管疾病及惡性腫瘤的患者;③依從性差的患者;④嚴重藥物過敏患者;⑤非隨機對照試驗;⑥文獻數據不完全或者數據存在明顯缺陷者。

1.3 文獻質量評價

由兩名獨立的研究人員根據Cochrane風險偏移評估工具分別評估納入其研究質量。如果存在爭論,便與第三名研究人員討論一致后解決。評價條目包括:①隨機序列的方法;②分配隱藏;③盲法;④數據的完整性;⑤選擇性報道;⑥其他偏倚。對以上6條指標分別用“低度風險偏倚”“不確定風險偏倚”“高度風險偏倚”進行判斷。

1.4 統計學方法

使用Revman 5.4軟件進行統計分析,二分類變量采用比值比(OR),連續型變量則采用標準均數差(SMD)或均數差(MD),均以95%置信區間(95%CI)表示。卡方χ2檢驗(α=0.1)配合I2值判斷納入數據的異質性。當P>0.05、I2<50%則采用固定效應模型,當P≤0.05、I2≥50%,表示有較大的異質性,采用隨機效應模型。納入Meta分析研究≥10篇,使用Revman 5.4軟件繪制漏斗圖分析其納入文獻發表偏倚大小。

2 文獻檢索結果

初篩共檢索出1 291篇文獻(中文1 288篇,英文3篇),終篩選入11篇文獻[7-17],都為中文期刊文獻,均存在高度風險偏倚。具體文獻檢索流程見圖1。

2.1 納入文獻基本特征

11項研究[7-17]中共有1 057例患者。試驗組有529例,對照組有528例。平均年齡為55.2～67.2歲。對照組的處理包括非甾體抗炎藥7篇[8-9,12,14-17],軟骨保護劑1篇[11],關節腔內注射藥1篇[13]以及常規用藥治療2篇[7,11]。療程時間為2～12周。所有的研究中有9項研究[7-12,15-17]提及治療總有效率,有9項研究[7-10,12-14,16-17]提及白細胞介素6(IL-6),有8項研究[7,10,12-17]提及腫瘤壞死因子(TNF-α),有3項研究[8-9,11]提及不良反應,有5項研究[7-9,11,14]提及視覺模擬評分法(VAS)。每項研究均比較兩組年齡、性別比例無顯著差異,見表1。

圖1 文獻檢索流程

表1 文獻基本特征

(續表1)

2.2 文獻質量評價

總共所納入的11篇文獻中有3篇文獻[9,14-15]未提及隨機序列產生的具體方法,6篇文獻[7-8,11-12,16-17]使用的是隨機數字表分配,1篇文獻[10]使用的是治療方法不同分配,1篇文獻[13]使用投硬幣的方法分配,由于中藥劑型及服用方法,對其研究者和受試者無法限制盲法。詳細情況見圖2。

圖2 文獻質量評價

3 結局指標結果

3.1 臨床療效總有效率

納入的11篇研究中有9篇研究[7-12,15-17]提及總有效率,整合數據后進行異質性檢驗(P=0.77,I2=0),表明9項研究有同質性,則采用固定效應模型。結果表明試驗組在提升總有效率方面臨床療效明顯優于對照組,差異有統計學意義[OR=4.66,95%CI(3.02 7.22),Z=6.92,P<0.000 01]。見圖3。

3.2 VAS評分

總共納入的文獻中有5篇文獻[7-9,11,14]報告了VAS評分,整合數據后進行異質性檢驗(P<0.000 01,I2=94%),則采用隨機效應模型。如圖所示,MD=-1.43,95%CI(-1.98 -0.88),Z=5.11。結果表明試驗組緩解疼痛方面優于對照組,差異有統計學意義。見圖4。

圖3 臨床療效的總有效率

圖4 治療后VAS評分影響

3.3 腫瘤壞死因子

總共納入的文獻中有8篇文獻[7,11-17]報告了腫瘤壞死因子(TNF-α),數據整合后進行異質性檢驗(P<0.000 01,I2=96%),表明具有異質性,則采用隨機效應模型。結果表明試驗組降低腫瘤壞死因子(TNF-α)方面明顯優于對照組,差異有統計學意義[SMD=-2.55,95%CI(-3.53,-1.57),Z=5.10,P<0.000 01]。見圖5。

圖5 治療后TNF-α影響

3.4 白細胞介素6

總共納入的文獻中有9篇文獻[7-10,12-14,16-17]報告了白細胞介素6(IL-6),數據整合后進行異質性檢驗(P<0.000 01,I2=95%),表明其具有異質性,則采用隨機效應模型。結果表明試驗組降低白細胞介素6(IL-6)方面明顯優于對照組,差異有統計學意義[SMD=-1.49,95%CI(-2.16,-0.83),Z=4.40,P<0.000 1]。見圖6。

圖6 治療后IL-6影響

3.5 不良反應

總共納入的文獻中有3篇文獻[8-9,11]報道不良反應。獨活寄生湯干預中老年膝骨關節炎的不良反應主要有腹痛腹瀉、惡心嘔吐等胃腸道反應,但發生率都極低。肖強[11]用獨活寄生湯干預中老年膝骨關節炎出現1例皮疹(1.9%)。塞來昔布干預膝骨關節炎出現2例皮疹(3.6%)。3篇研究數據整合后進行異質性檢驗(P=0.09,I2=59%),采用隨機效應模型。如圖所示[OR=0.37,95%CI(0.10 1.38),Z=1.48,P=0.14],表明試驗組與對照組在減少不良反應方面無顯著差異。見圖7。

圖7 治療不良反應

3.6 敏感性分析和發表偏倚分析

將結局指標療效的總有效率,VAS評分,以及白細胞介素6(IL-6),腫瘤壞死因子(TNF-α)的4組結果進行敏感性分析,按照順序逐篇排除后,森林圖方向及分析結果均未見逆轉。可見本次的研究結果比較穩定。發表偏倚評估漏斗圖是以試驗組與對照組的總有效率指標經Revman 5.4軟件自動生成,如圖所示,漏斗圖兩邊不對稱,這表明納入結局指標的文獻發表偏倚風險可能性大,存在發表偏倚。見圖8。

圖8 發表偏倚

4 討論

中醫學對KOA的診治歷史悠久,經驗豐富。中醫學認為,膝骨關節炎屬“膝痹病”范疇,乃風寒濕邪侵襲,肝腎虧虛所致。《諸病源候倫》云:“夫風寒濕三氣合為痹。病在于陰,其人苦筋骨痿枯,身體疼痛,此為痹病之病”,故在治療方針上應予以祛風濕、補肝腎、行氣血等治療手段為主[18]。獨活寄生湯作為中醫骨傷科治療膝骨關節炎的經典名方,源于唐代孫思邈所著《備急千金要方》,方中獨活為君藥,為辛苦微溫之品,具有祛風除濕、散寒通弊之功。秦艽、肉桂、防風、細辛共為臣藥,秦艽祛風濕,舒利關節,肉桂溫通經脈,防風解風寒濕邪,細辛散寒止弊痛;佐以桑寄生、牛膝、杜仲補肝腎而強筋骨;當歸、熟地滋陰養血,白芍、川芎補血活血,黨參、茯苓、甘草健脾益氣,諸藥合用共奏祛風散寒除濕、行氣補血活血、滋補肝腎之功[19]。現代藥理研究證實,獨活寄生湯能發揮抗炎止痛,改善局部微循環和調節機體免疫功能,從而改善膝關節功能活動[20]。

文章系統比較用獨活寄生湯干預與單純使用非類固醇抗炎藥或單純使用軟骨保護劑(硫酸氨基葡萄糖類)或單純使用關節腔內注射藥物(玻璃酸鈉類)或單純常規西藥治療中老年膝骨關節炎的臨床療效和安全性。結果表明用獨活寄生湯干預可以明顯改善膝關節功能活動,并且與單純的藥物治療相比較,該法在提升臨床療效方面更有優勢。

獨活寄生湯干預中老年膝骨關節炎之所以能取得更好臨床效果,主要是與獨活寄生湯干預作用機制有關,有研究數據[21]表明獨活寄生湯的作用機制是降低關節液中白細胞介素(IL-6)以及腫瘤壞死因子(TNF-α)等炎癥因子的含量。TNF-α是由巨噬細胞產生的一種細胞因子,具有生物活性[22],是產生炎癥反應的關鍵。具體產生作用機理對軟骨細胞的生成有抑制作用,會加速對軟骨細胞進行凋亡,從而使軟骨細胞構成的關節發生退行性變[23]。而IL-6主要是由Th2淋巴細胞產生的一種細胞因子,亦是使得軟骨破壞的重要因子[24]。具體產生作用機理是軟骨細胞發生自身免疫反應,從而關節發生自行性破壞,最終導致關節發生退行性變[25]。研究表明獨活寄生湯干預中老年膝骨關節炎可以明顯降低關節液中TNF-α、IL-6等炎癥因子的含量,減少炎癥因子對關節軟骨破壞,從而緩解病情發展[26]。

本篇Meta分析局限性如下:一是所納入的文獻方法學質量一般且數量不多,在隨機、分配隱藏以及方法設計方面有所欠缺。這些不恰當的實驗方法最終導致偏倚,從而導致可信度不高;二是納入的研究缺少隨訪,難以去評估其長期療效。所以希望有更多獨活寄生湯干預中老年膝骨關節炎效果的高質量的研究,為臨床決策提供循證依據。