姜黃素對阿爾茨海默病及帕金森病的相同作用機制研究進展

陳 喬,陳光輝,陳 強

(1.華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院 心血管臨床醫學中心,湖北 武漢 430077;2.武漢大學人民醫院 藥學部,湖北 武漢 430060;3.華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院 藥劑科,湖北 武漢 430077)

姜黃素是中藥姜黃的主要成分,姜黃最早記載于《唐本草》,書中稱其為“味辛苦,大寒,無毒。”別名為寶鼎香,用于治療氣滯血瘀的胸腹痛、室女月水滯澀,調順營氣、胎寒腹痛等癥,其用于組方使用,始見于宋代醫書《太平惠民和劑局方》,主治氣證痞證、脹滿喘噎、氣血失順、手腳不調。據醫籍記載及現代藥理學研究發現,姜黃素具有利膽、祛邪、降壓、抗菌、鎮痛等作用,可廣泛應用于心血管內科、重癥醫學科、腫瘤科、消化內科、老年病科等疾病的治療。

阿爾茨海默病(AD),又稱老年癡呆癥,是老年人常見的最具破壞性的癡呆形式之一。據報道,在我國有超過800萬人遭受AD的困擾,全世界約有2 400萬人受影響。AD患者多有運動功能受損、記憶力減退、視力模糊、語言功能障礙等臨床特征。在患者腦內積累的β-淀粉樣蛋白(Aβ)斑塊和Tau神經纖維纏結是明確診斷AD的證據[1],其形成病理機制導致神經元大量凋亡。AD是一種復雜性多病因的動態進展性疾病,多種病理生理機制引起神經元大量死亡,如遺傳、環境各因素。根據遺傳原因和發病年齡可進行分類,即罕見的家族性AD、散發性AD、早發性AD(EOAD)和遲發性負荷型AD[2]。在AD進程中,患者會經過一段時間輕度認知障礙(MCI),但并不是所有MCI患者都發展為AD,這間接說明保護性或因果性因素可能會差異性影響患者的病程進展。研究顯示,AD患者大腦可能有額外葉的(CMBS)病理沉積(即Aβ和磷酸化tau),與路易小體(LB)、α-突觸核蛋白、交互反應的DNA結合蛋白或血管相關腦病變有關[3]。 此外,最近研究發現AD病因可能與五種DNA分子亞型和不同的腦細胞聚集有關[4]。

帕金森病(PD)是繼AD之后多發于中老年人群,對患者運動、語言各方面有損害的疾病,既往稱為震顫麻痹。1817年英國醫生James Parkinson第一次準確描述這種疾病的病理性狀。PD不僅是一種普通性老年疾病,而且是一種動態進展性緩慢的多系統疾病,涉及紋狀體多巴胺能神經元及其終末大量神經病理變性。該病以α-突觸核蛋白的磷酸化和蛋白質包涵體的形成、神經元中的LB和樹突中的路易突起(LN)以及多巴胺能黑質紋狀體神經元變性為特征[5-6]。從分子生物學角度,有以下幾個因素與多巴胺能神經元變性有關:①基因突變導致蛋白質錯誤折疊和氧化應激;②毒素導致線粒體功能障礙和活性氧(ROS)增加;③神經炎癥和慢性小膠質細胞活化通過釋放促炎介質并改變其他分子和細胞功能而導致神經元變性。PD是一種與年齡有關的疾病,患病概率隨著年齡增大而增加,癥狀也趨于嚴重。在發達及發展中的國家,70歲以上人群患病率約為1%。其中絕大多數病例是散發的,約10%～15%的患者有PD陽性家族史。環境因素也會導致PD患者發生神經退行性改變,包括線粒體功能障礙、氧化應激、免疫調節和細胞功能改變[7-10]。迄今為止,沒有任何藥物可以治愈或阻止PD的進展。左旋多巴或L-左旋多巴是20世紀60年代作為多巴胺(DA)的前體藥物推出,其主要功能是阻止大腦中多巴胺系統功能障礙,可提高腦內DA濃度。自1970年FDA批準以來,左旋多巴一直是PD治療的金標準,然而,經過長期的左旋多巴治療后,患者會出現運動障礙等不良反應[11-12],這被稱為左旋多巴誘發的運動障礙(LIDs)。隨著左旋多巴使用局限性,也可采用其他手段提高多巴胺的釋放,如DA激動劑。此外,單胺氧化酶B型抑制劑(MAO-B)、抗膽堿β-受體阻滯劑、抗精神病藥、金剛烷胺[13]、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑(COMTIs)和腦部電刺激(DBS)手術等也成為PD患者的一種選擇[14]。通常情況下,所有藥物都旨在替代紋狀體中耗盡的DA功能,而沒有任何神經保護作用,然而,長期使用這些藥物治療效果卻不盡相同,并會導致不良反應,隨著時間的推移,治療效果開始下降,患者的癥狀變得更嚴重,這時需要家庭護理和頻繁住院,嚴重影響患者的生活質量[15-16]。最近幾項研究顯示,PD患者發病后預期壽命為6.9～14.3年[17]。

1 姜黃素

姜黃素是一個對稱的分子,由3個主要化學結構組成:兩個芳香環系統,含有鄰甲氧基酚基團,中間通過含有β-不飽和酮式多聚體連接而成。姜黃素(黃色色素的姜黃制劑)占姜黃的3%～5%,主要由3種衍生物組成:去甲氧基姜黃素(DMC,姜黃素II)、雙脫甲氧基姜黃素(DMC,姜黃素II)和環姜黃素[18-19]。這三種衍生物都被認為是天然的姜黃類似物。姜黃素在不同介質的情況下表現出不穩定的異構現象,在堿性的媒體介質中以烯醇的結構形式為主,在酸性或中性媒體介質中以酮的結構為主要形式存在。姜黃素是一種疏水化合物,不溶于極性或中性溶劑、水,可溶于二甲基亞砜、乙醇、丙酮等有機溶劑或疏水溶劑中[20]。姜黃素人體藥代動力學與動物研究的結果相似,由于其吸收差,姜黃素在血漿和組織中的生物利用度低,肝臟代謝迅速,以及通過腸道時快速全身消除,口服4～8g姜黃素后,人血漿峰值水平為0.41～1.75μmol/L[21]。姜黃素主要在肝臟代謝,在肝臟中通過乙醇脫氫酶進行廣泛性的還原,其次與葡萄糖醛酸和硫酸鹽結合。此外,Perkins S和他的項目組研究證明發現,人類需要每天攝入1.6g姜黃素才能達到預期效果[22]。幾乎所有報道都證實姜黃素及其衍生物在動物和人體中的生物利用度都很低[23-24]。為提高姜黃素及其衍生物在人體內的生物利用度,研究者開發多種高效的制劑,如納米姜黃素以提高姜黃素在水溶液中的溶解度,制備納米顆粒形式的姜黃素,可達到更高的血漿濃度,而且在小鼠大腦中平均停留時間更長[25]。Ferrari R等[26-28]研究發現聚乳酸和脂質體制劑的姜黃素能提高其在化合物中的水溶性。關于姜黃素滲透性,姜黃素-環糊精超分子納米組裝體制劑相比普通的有著更高滲透性,同時給予胡椒堿和姜黃素可顯著降低姜黃素的消除和半衰期清除率[29]。

研究中使用的姜黃素一般是姜黃素、去甲基姜黃素和雙去甲基姜黃素三種分子混合物。姜黃素類化合物在姜黃存在比例較低,姜黃素是主要的生物活性成分[30]。姜黃素具有多種生物活性以及保護AD、PD神經功能[31-33]。姜黃素還可抑制大量毒性Aβ低聚物的形成[34],抑制Aβ和tau蛋白在體內的聚集[35],具有抗炎以及抗氧化特性[36-38],還可抑制特定酶活性,如乙酰膽堿酯酶(AChE)、丁酰膽堿酯酶[39-40]、β分泌酶和糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)[41-42]。姜黃素類似物已被發現可以作為金屬螯合劑以及線粒體中的有效抗氧化劑[43]。姜黃素通過與小的Aβ物質結合來抑制Aβ的聚集和原纖維形成[44],從而減少氧化應激[45],還具有調節炎性細胞因子、轉錄因子、乙酰膽堿酯酶、激酶、生長因子、受體、黏附分子和抗凋亡蛋白的作用[46-47],這些都與神經保護功能相關。由于姜黃素生物利用度和選擇性差,使用受到很大限制,姜黃素與幾個分子靶點相互作用,降低了其選擇性。在對姜黃素以往的研究中,科研人員將大部分關注聚焦于姜黃素類似物,試圖優化姜黃素對AD、PD的有益特性,并改善其藥代動力學特征。姜黃素類似物已被設計和合成為多靶點抗AD、PD制劑,在AD和PD治療和診斷中顯示出良好的效果[48-50]。

2 姜黃素對阿爾茨海默病和帕金森病的相同作用機制

2.1 抗炎作用

炎癥是一種以自身正常生理狀態為標準對外界的不良刺激自動起防御反應的病理過程。炎癥在包括神經退行性疾病(PD和AD)、自身免疫性疾病、心血管疾病、內分泌疾病和腫瘤疾病在內的幾種病理狀態中發揮重要作用[51],是復雜的多通路、多分子相互作用的過程,目的在于通過激活炎癥因子介導的通路產生對自身起保護性作用的炎癥介質來清除入侵物質或修復受損組織,維持正常的生理狀態。但是炎癥引起的免疫系統反應是雙向過程,其過度傳染、進一步防御反應可能會引起生理傷害,甚至會引起局部疼痛、感覺和運動異常。研究證明神經炎癥與PD和AD的發生有關,但神經炎癥是神經元觸發還是丟失造成的仍存在爭議[52]。分子生物學最新進展證明膠質細胞在免疫應答過程也扮演著重要角色,膠質細胞引發的炎癥會導致PD神經元變性死亡。激活小膠質細胞表達多種細胞表面受體會導致帕金森病患者黑質中干擾素、白細胞介素-1和TNF-α等細胞因子水平升高[53]。炎癥介質可增強PD患者大腦慢性炎癥導致神經元功能障礙和變性[54]。值得注意的是,姜黃素可通過抑制炎性細胞因子、白細胞介素(IL)、趨化因子以及環氧合酶-2(COX-2)、膠質纖維酸性蛋白水平和細胞周期蛋白D1表現出抗炎活性[55]。此外,姜黃素可抑制誘導型一氧化氮合酶的表達,誘導TNF-a、IL-1β和IL-6的產生以及蛋白激酶磷酸化,共同抑制細胞凋亡途徑并提高神經元存活率[56]。姜黃素與各種炎癥介質相互作用和調節作用驗證其抗炎特性,表明姜黃素可通過抗炎作用機制對PD和AD發揮重要作用。

2.2 抗氧化作用

氧化應激是引起PD和AD神經元變性死亡的主要因素,已被證明與呼吸鏈中的線粒體酶功能障礙有關,PD中線粒體酶功能障礙導致大多數神經元變性[57]。此外,大腦中豐富的不飽和脂肪酸,在氧化應激下經歷脂質過氧化,釋放出更多有毒副產物。此外,ROS、一氧化氮(NO)和過氧亞硝酸鹽對多巴胺合成的幾個步驟有破壞性的影響,線粒體功能障礙會引起多巴胺神經元衰老和死亡,已經有報道證實姜黃素對超氧自由基、雙氧水和一氧化氮自由基等有促氧化活性,以及對多通路酶激活,比如血紅素加氧酶-1、超氧化物歧化酶(SOD),這些酶會減少脂質過氧化和器官損傷[58-60]。Song S等[61]報道姜黃素通過抗氧化作用對退化的黑質神經元有修復功能,并對PD大鼠的運動、細胞活性改變產生顯著改善。同樣,大量證據表明姜黃素對氧化劑(如超氧自由基和雙氧水自由基)的有效活性,以及增強抗氧化酶的活性,通過這個過程減少過氧化,并增強后期損傷神經元的修復能力。姜黃素抗氧化神經保護特性在其他姜黃素衍生物中也有發現,如脫甲氧基姜黃素和雙脫甲氧基姜黃素,后來均得到證實姜黃素的抗氧化活性能恢復PD動物(MPTP)模型多巴胺以及酪氨酸羥化酶水平。同時Wnt/β-catenin信號通路的激活是神經系統發育和腦神經發生調控的主要因素之一[62],姜黃素已被證明可以通過刺激Wnt/β-catenin通路來保護6-羥基苯甲醚(6-OHDAPD)中氧化應激誘導的神經變性,從而提高細胞活力和存活率,減少神經元凋亡[63]。Wnt信號通路中細胞周期進展因子(c-Myc、cyclin D1)也在姜黃素神經保護活性過程中發揮重要作用[64]。姜黃素結構中苯環上甲氧基和酚基以及β-二酮部分被認為對其抗氧化性發揮至關重要[65]。同樣神經元的各種病態性死亡和減少是AD的主要病理特征。此外,氧化應激似乎是AD發病和進展的主要決定因素。姜黃素具有調節膽堿能系統損傷、抑制細胞凋亡和金屬螯合特性,可能具有潛在的神經保護作用[66-67]。姜黃素通過抑制Toll樣受體4-絲裂原活化蛋白激酶、絲裂原活化蛋白激酶、NF-κB通路調節巨噬細胞極化[68],從而改善AD的運動功能受損。劉秋艷等[69]發現姜黃素介導結構域包含蛋白(JMJD3)對阿爾茨海默病記憶功能有保護作用。李曉暉等[69]研究報道姜黃素及其衍生物通過增加乙酰轉移酶活性,減少神經元損傷,從而改善AD小鼠認知和學習記憶能力。

2.3 神經保護作用

多酚類型的姜黃素是一種有效的多靶點化合物[71-72],可調節多種細胞信號通路和蛋白質相互作用。這一結論與最近發表的文章將姜黃素鑒定為有效的表觀遺傳調節劑的結果一致[73]。有趣的是,姜黃素對MOA-B酶的抑制作用,將導致大腦中DA的水平增加[74],近年來得到很多關注,這更加驗證姜黃素在抗神經退行性疾病方面的神經保護作用。

3 展望

a7煙堿型膽堿能受體(a7-nAChR)被認為是一種潛在的治療多種神經系統疾病的藥物,包括PD、AD和精神分裂癥。目前正在進行的關于a7-nAChR激動劑和調節劑的臨床試驗顯示具有良好療效。姜黃素作為一種能夠激活a7-nAChR的天然化合物,安全性高,目前沒有報道其有體外或體內毒性。總而言之,關于煙堿受體和PD、姜黃素和PD等神經退行性疾病臨床試驗結果是非常有價值的,但需要更多臨床前研究和臨床試驗,以提高姜黃素的生物利用度。姜黃素作為一種植物提取物,有價格低、方便提取、獲取簡單方便等優點,其能通過多種不同信號通路對AD、PD發揮重要治療作用,在臨床和藥物研發方面具有開發價值及經濟前景。同時姜黃素對AD、PD患者的運動能力、學習認知、視力改善的作用主要與抗氧化應激、抗炎有關,同時還能減輕Aβ肽沉積和聚集,從而調節神經元再生及神經保護等功能。由于AD、PD發病機制較為復雜,姜黃素對AD及PD的治療作用分子機制研究需深入研究,為后期藥物研發提供更加精準作用靶點。