糖尿病心肌病患者HbA1c、NT-proBNP、Hcy、SOD和TC水平的變化及其臨床意義

鄭志友 李興照 謝雅革

（1.合肥市第一人民醫(yī)院濱湖醫(yī)院，安徽 合肥 230041；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230061；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031）

糖尿病常伴隨著蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等代謝紊亂，是心腦血管疾病、神經(jīng)病變、腎功能損傷等疾病重要的誘發(fā)因素。心肌纖維化、心肌肥大等心肌病變常由高血壓、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、感染性疾病等因素誘發(fā)；糖尿病患者由于血糖升高的影響，也會出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化和心肌細(xì)胞代謝障礙等情況，導(dǎo)致以左心室舒張和收縮功能不全為主要癥狀的心肌病變，此類病變被稱為糖尿病心肌病（diabetes cardiomyopathy，DCM）[1-2]。糖尿病誘發(fā)心肌疾病的概率僅為1.1%，但當(dāng)出現(xiàn)心肌損傷后，糖尿病患者的心力衰竭率和死亡率會顯著升高[3]。由于DCM的進(jìn)展較為緩慢，早期癥狀不明顯，缺乏有效的防治方案，導(dǎo)致該病被發(fā)現(xiàn)時很多患者已出現(xiàn)了心力衰竭癥狀。因此，分析發(fā)生DCM的危險因素對降低DCM發(fā)生率有重要意義。DCM的發(fā)病過程復(fù)雜，機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為糖代謝、脂代謝、氧化應(yīng)激、炎癥和線粒體損傷等多種機(jī)制均參與了這一過程[4]。本研究擬探討糖代謝指標(biāo)[糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）]、脂代謝指標(biāo)[膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）]、氧化應(yīng)激指標(biāo)[同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、β-羥丁酸（beta-hydroxybutyrate，β-HB）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）]、炎癥指標(biāo)[C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）]和心功能損傷指標(biāo)[氨基末端B型鈉尿肽原（amino-terminal B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）]在DCM中的臨床意義，為DCM的預(yù)防和診治提供參考。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2018年12月—2022年6月合肥市第一人民醫(yī)院濱湖醫(yī)院DCM初診患者60例（DCM組），其中男32例、女28例，年齡（61.17±7.32）歲。另選取同期合肥市第一人民醫(yī)院濱湖醫(yī)院確診的單純糖尿病患者60例（對照組），其中男28例、女32例，年齡（60.55±8.32）歲。所有患者均行常規(guī)治療，服用降糖藥物（磺脲類促泌劑、非磺脲類促泌劑、二甲雙胍、α糖苷酶抑制劑）或注射胰島素等。診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：1）有明確的5年以上的糖尿病史；2）符合心肌病相關(guān)癥狀和體征，如不典型胸痛、勞累性呼吸困難；3）心電圖檢查示房室傳導(dǎo)阻滯、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯或ST-T段改變，也可為正常心電圖；4）彩色多普勒心臟超聲檢查示左心房增大、左心室射血分?jǐn)?shù)和舒張早期峰值速度（E峰）與舒張晚期峰值速度（A峰）比值下降等。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并冠心病、高血壓和甲狀腺功能亢進(jìn)等其他可能引起心肌病的基礎(chǔ)疾病；2）合并免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、肝功能不全、腎功能不全和其他慢性疾病；3）患有精神類疾病；4）處于妊娠期或哺乳期；5）臨床資料不全。本研究經(jīng)合肥市第一人民醫(yī)院濱湖醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（202122），所有對象均知情同意。

1.2 方法

收集所有患者的一般資料，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、睡眠情況、體重指數(shù)（body mass index，BMI）。

采集所有患者清晨空腹靜脈血。采用ADAMS A1c HA-8180糖化血紅蛋白分析儀（日本愛科來株式會社）及配套試劑檢測HbA1c。采用i1000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（四川邁克公司）及配套試劑檢測NT-proBNP。Hcy、SOD、TC、TG、CRP和β-HB試劑均購自廣州科方生物技術(shù)股份有限公司，檢測儀器為cobas INTEGRA 800全自動生化分析儀（瑞士羅氏公司）。嚴(yán)格按儀器和試劑盒說明書操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，2個組之間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析評估DCM發(fā)生的危險因素。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價各項指標(biāo)鑒別診斷DCM的效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DCM組與對照組一般資料比較

DCM組和對照組年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、失眠差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 對照組和DCM組一般資料比較

2.2 DCM組和對照組各項指標(biāo)比較

DCM組HbA1c、NT-proBNP、Hcy、TC、TG、CRP和β-HB水平均顯著高于對照組（P<0.05），SOD水平顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 DCM組和對照組各項指標(biāo)比較

2.3 糖尿病患者發(fā)生DCM的危險因素分析

2.3.1 單因素二元Logistic回歸分析

以對照組作為參考，單因素二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，HbA1c升高、NT-proBNP升高、Hcy升高、TC升高、TG升高、CRP升高、β-HB升高和SOD降低均為發(fā)生DCM的危險因素[比值比（odds ratio，OR）值分別為2.185、1.002、1.293、2.300、1.955、1.428、1.331、0.974，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）分別為1.015～4.706、1.000～1.005、1.079～1.548、1.062～4.978、1.054～3.626、1.024～1.991、1.050～2.046、0.952～0.996]。見表3。

表3 糖尿病患者發(fā)生DCM的單因素Logistic回歸分析

2.3.2 多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，HbA1c升高、TC升高、Hcy升高、NT-proBNP升高和SOD降低為糖尿病患者發(fā)生DCM的危險因素（OR值分別為3.092、2.947、1.349、1.003、0.969，95%CI分別為1.187～8.051、1.159～7.494、1.088～1.673、1.000～1.006、0.943～0.995）。見表4。

表4 糖尿病患者發(fā)生DCM的多因素Logistic回歸分析

2.4 HbA1c、NT-proBNP、Hcy、SOD、TC單項檢測和聯(lián)合檢測鑒別診斷DCM的效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，HbA1c、NT-proBNP、Hcy、SOD、TC單項檢測和聯(lián)合檢測鑒別診斷DCM的曲線下面積分別為0.615、0.613、0.650、0.608、0.603、0.683，敏感性分別為55.0%、60.0%、55.0%、66.7%、51.7%、68.3%，特異性分別為66.7%、63.3%、75.0%、51.7%、70.0%、68.3%。見圖1。

圖1 HbA1c、NT-proBNP、Hcy、SOD、TC單項檢測和聯(lián)合檢測鑒別診斷DCM的ROC曲線

3 討論

有研究結(jié)果顯示，血糖升高可影響心臟的舒張功能，使2型糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險增加[6]。HbA1c反映了近期血糖的平均水平，HbA1c水平增加1%，1型糖尿病患者和2型糖尿病患者并發(fā)心肌病的風(fēng)險分別增加30%和8%，這可能與氧化應(yīng)激增強(qiáng)，心肌細(xì)胞受損有關(guān)[7]。本研究結(jié)果也顯示，DCM組HbA1c水平顯著高于對照組（P<0.05）。

NT-proBNP是反映心力衰竭嚴(yán)重程度的心功能標(biāo)志物，目前主要用于心力衰竭的診斷和預(yù)后判斷[8]。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)糖尿病患者發(fā)生心肌損傷時，NT-proBNP釋放增加，且NT-proBNP水平與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)[9]。因此，檢測NT-proBNP水平對預(yù)測糖尿病患者是否合并心功能損傷有重要意義。本研究結(jié)果顯示，DCM患者NT-proBNP水平高于單純糖尿病患者（P<0.05），且NT-proBNP是發(fā)生DCM的危險因素（OR=1.003，95%CI為1.000～1.006）。但NTproBNP水平會隨年齡的增長而升高，因此臨床在應(yīng)用NT-proBNP輔助診斷DCM時還需要考慮患者年齡因素的影響。

Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物，容易發(fā)生自身氧化，產(chǎn)生過氧化物和自由基，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生過氧化；Hcy還能抑制谷胱甘肽的生成，抑制多種抗氧化酶的表達(dá)，使機(jī)體抗氧化能力下降，因此Hcy水平可在一定程度上反映機(jī)體氧化反應(yīng)的程度[10-11]。糖尿病患者Hcy水平在血糖控制不佳的情況下會升高，也會隨糖尿病患者年齡的增長而升高[12]。有研究結(jié)果顯示，擴(kuò)張性心肌病患者心肌功能等級越高，Hcy水平越高（P<0.05），高Hcy血癥會增加心腦血管疾病、糖尿病等的發(fā)生風(fēng)險，Hcy是心腦血管疾病的獨(dú)立危險因素[13]。本研究結(jié)果顯示，DCM患者Hcy水平顯著高于單純糖尿病患者（P<0.05），且是發(fā)生DCM的危險因素（OR=1.349，95%CI為1.088～1.673），但Hcy在DCM中的具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

在糖尿病及其各類并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程中，活性氧（reactive oxygen species，ROS）發(fā)揮著重要作用，過多的氧自由基不但會導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生微血管病變等嚴(yán)重并發(fā)癥，還會導(dǎo)致糖尿病患者心臟舒張功能障礙，進(jìn)而引發(fā)DCM[14]。SOD是機(jī)體內(nèi)清除ROS的主要防御酶，也是唯一存在于線粒體中的抗氧化酶，其水平的高低可反映機(jī)體的抗氧化能力。機(jī)體持續(xù)的高血糖狀態(tài)可造成體內(nèi)SOD水平及其活性下降，使心肌細(xì)胞發(fā)生炎性損傷和氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致心功能損傷[15-16]。本研究結(jié)果顯示，DCM患者SOD水平顯著低于單純糖尿病患者（P<0.05），提示SOD水平與糖尿病患者發(fā)生心肌損傷有關(guān)。因此，提升SOD水平是否能達(dá)到預(yù)防或減輕糖尿病患者心肌損傷的作用，值得進(jìn)一步研究。

糖代謝、脂代謝異常是糖尿病患者發(fā)生心肌損傷的重要原因。有研究結(jié)果顯示，在高糖狀態(tài)下，心肌細(xì)胞胰島素信號受損，代償性增加對游離脂肪酸的攝入而獲得能量，這一過程最終會損傷線粒體脂肪酸β-氧化功能，使線粒體功能發(fā)生障礙，出現(xiàn)心肌細(xì)胞損傷[17]。動物實驗結(jié)果顯示，DCM模型大鼠的血脂水平顯著高于正常大鼠，采用他汀類藥物降低DCM模型大鼠的血脂水平后，其左心室內(nèi)徑明顯減小，反映心臟收縮和舒張功能的各項指標(biāo)也明顯改善[18]。本研究結(jié)果顯示，DCM患者TC和TG水平均高于單純糖尿病患者（P<0.05），與動物實驗得出的結(jié)論[18]一致。本研究多因素二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，TC是發(fā)生DCM的危險因素（OR=2.947，95%CI為1.159～7.494）；ROC曲線分析結(jié)果顯示，TC在DCM的鑒別診斷中有一定的價值（曲線下面積為0.603）。

本研究結(jié)果顯示，DCM患者HbA1c、NTproBNP、Hcy、SOD、TC、TG、CRP和β-HB水平與單純糖尿病患者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；但在多因素二元Logistic回歸分析中，TG、CRP和β-HB不是糖尿病患者發(fā)生DCM的危險因素，這可能與本研究樣本量較小有關(guān)；ROC曲線分析結(jié)果顯示，HbA1c、NTproBNP、Hcy、SOD、TC單項檢測和聯(lián)合檢測鑒別診斷DCM的曲線下面積分別為0.615、0.613、0.650、0.608、0.603、0.683，提示這5項指標(biāo)在DCM的輔助診斷中有一定的價值。

綜上所述，HbA1c、NT-proBNP、Hcy、SOD和TC在DCM的輔助診斷和風(fēng)險評估中有一定的價值。DCM發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，危險因素較多，糖、脂代謝和氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等因素與DCM的發(fā)生均密切相關(guān)，深入了解DCM的發(fā)病機(jī)制，尋找相關(guān)的生物標(biāo)志物，對DCM的早期診斷、治療和預(yù)防有重要意義。