血清TPOAb、TMAb及TRAb水平對甲狀腺功能亢進患者131I治療后甲狀腺功能減退風險的預測價值

祖拉亞提·庫爾班,劉立水,秦永德,娜姿·伊力哈木,巴雅,白超,李新喜

Graves病(Graves disease,GD)是發達國家甲狀腺功能亢進(甲亢)患者最常見的病因,好發年齡為30～60歲,女性發病率是男性的5～10倍[1]。GD患病率為1.0%～1.5%,每年有20～30例/10萬人發病,約3%的女性及0.5%的男性有患GD的風險[2-4]。目前GD有3種有效的治療方式,通過藥物抑制甲狀腺激素的產生、完全手術切除甲狀腺(全甲狀腺切除術)及放射131I治療使甲狀腺組織萎縮[5]。目前,放射性碘是最常用的治療方式,131I療效確切、臨床結局可預期,且安全方便[6-7]。然而,甲狀腺功能減退(甲減)是131I治療甲亢患者的主要不良反應[8]。131I的治療目標是通過放射治療使患者恢復正常甲狀腺功能,或使患者轉變為甲狀腺功能減退癥,通過補充甲狀腺激素以維持正常甲狀腺功能[5]。如何對接受131I治療的患者治療后出現甲減的風險進行評估,并及時監測甲狀腺功能水平,積極進行干預對于GD患者具有重要意義。本研究針對GD患者血清學指標及放射治療相關指標對患者預后的預測價值進行分析,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2020年12月于新疆醫科大學第一附屬醫院甲狀腺外科收治的Graves病患者209例納入研究。患者均規律接受131I治療,并在治療結束后進行為期1年的隨訪(失聯9例),最終納入患者200例。根據是否發生甲減將患者分為甲減組59例,非甲減組141例。甲減組患者治療前停藥時間長于非甲減組(P<0.01),而2組性別、年齡、病程、甲狀腺腫大程度、甲狀腺質量、131I治療前治療、合并癥、吸煙史、飲酒史、家族遺傳史等資料比較,差異均無統計學意義(P均>0.05),見表1。本研究通過醫院倫理委員會審核并批準(KY20181219295),患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 非甲減組與甲減組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①年齡18～75歲;②符合Graves病診斷標準[9];③行131I治療;④臨床資料完整。(2)排除標準:①合并嚴重心、肝、腎等器官功能障礙者;②合并其他部位惡性腫瘤、自身免疫系統疾病患者;③合并貧血、凝血功能障礙等血液系統疾病;④合并嚴重精神—神經系統疾病者;⑤妊娠期及哺乳期婦女等131I治療禁忌證者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 甲狀腺功能檢測:患者均于清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml,室溫下靜置30 min,離心留取血清,置于-80℃環境下待測。采用化學發光免疫分析法(LuminoskanTMAscent,美國莫賽飛)檢測血清中游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TGAb)、促甲狀腺素受體抗體(thyrotropin receptor antibodies,TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、甲狀腺微粒體抗體(thyroid microsomal antibody,TMAb),試劑盒均為檢測儀器原廠配套設備,嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.3.2131I治療指標:記錄131I治療次數、131I治療劑量、24 h攝碘率及累計131I活度。131I劑量為2.59～4.44 MBq,并根據患者的病程、年齡等調整。131I活度=(每克甲狀腺所需活度×甲狀腺質量)/24 h攝131I率。

2 結 果

2.1 2組甲狀腺功能指標比較 甲減組患者血清TPOAb、TMAb水平高于非甲減組(P均<0.01),而TRAb水平低于非甲減組(P<0.01),FT3、FT4、TSH、Tg、TgAb等指標比較,差異無統計學意義(P均>0.05),見表2。

2.2 2組131I治療指標比較 甲減組患者131I劑量高于非甲減組(P<0.01),而2組患者治療次數、24 h攝碘率、累計131I活度比較,差異均無統計學意義(P均>0.05),見表3。

表2 非甲減組與甲減組患者甲狀腺功能指標比較

表3 非甲減組與甲減組患者131I治療指標比較

2.3 影響患者預后的多因素Logistic回歸分析 以GD患者治療后是否出現甲減的風險為因變量,以上述結果中P<0.05項目為自變量,進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,TPOAb高、TMAb高及131I劑量高是患者出現甲減的獨立危險因素,而TRAb高是患者出現甲減的獨立保護因素(P<0.01),見表4。

表4 Logistic回歸分析影響患者131I治療發生甲減的因素

2.4 相關指標預測GD患者預后的價值 繪制ROC曲線并計算曲線下面積(AUC),結果顯示,TPOAb、TRAb、TMAb、131I劑量及四者聯合預測患者131I治療發生甲減的AUC分別為0.770、0.846、0.748、0.784、0.949,四者聯合預測患者預后的診斷效能高于各自單獨預測(Z=4.639、3.959、5.491、4.563,P均<0.001),見表5、圖1。

3 討 論

Graves病(GD)是一種免疫系統紊亂所致的甲狀腺激素產生過剩疾病,是甲狀腺功能亢進癥最常見的病因,嚴重影響患者健康及生活質量[10-11]。抗甲狀腺藥物、放射性碘及甲狀腺切除術已可有效治療GD[2]。美國甲狀腺協會指南指出[12],GD放射性治療的目標是使患者達到甲狀腺功能減退以控制甲狀腺功能亢進。我國指南指出[6],131I的治療目標是通過放射治療使患者處于非甲亢狀態,即甲狀腺功能正常或甲狀腺功能減退。當患者出現甲減后及時補充外源性甲狀腺素以維持患者正常的甲狀腺功能。故如何對GD患者131I治療后出現甲減的風險進行預測對于臨床治療具有重要意義。

表5 TPOAb、TMAb、TRAb水平及131I劑量預測GD患者131I治療后甲減風險的價值比較

圖1 相關指標影響GD患者預后的ROC曲線分析

GD患者經131I治療后甲減的發生率為2.2%～59.8%[13],本研究通過對接受131I治療后的GD患者進行為期1年的隨訪,發現經131I治療后甲減的發生率為29.5%,處于此范圍內。此外,本研究結果顯示,TPOAb高、TMAb高及131I劑量高是患者出現甲減的獨立危險因素,而TRAb高是患者出現甲減的獨立保護因素。TRAb是由人體免疫系統合成的甲狀腺球蛋白特異性抗體,TPOAb是由甲狀腺過氧化物酶介導的自身抗體,TRAb及TPOAb的異常表達與自身免疫性甲狀腺疾病的發生發展密切相關,為臨床常用標志物[14]。TRAb具有不同的生物學特性,包括甲狀腺抗體、甲狀腺阻斷抗體及中性TSH受體抗體,可用于診斷GD[8]。部分GD患者在131I治療后TRAb降低,在131I治療的前幾個月,因受損的甲狀腺細胞釋放甲狀腺抗原可使TRAb水平短暫升高,TRAb是評估GD病情的關鍵指標[15]。研究顯示[16],GD患者經131I治療后若TRAb轉陰,則患者甲亢治愈,甚至出現甲減的可能性大,這與本研究結果一致,即低TRAb水平患者出現甲減的風險更高。TPOAb生成過多可使甲狀腺素合成減少[17],GD患者在接受131I放射治療后,使得甲狀腺濾泡細胞破壞、變性、液化吸收,細胞功能衰退或數量減少,進而使患者甲狀腺功能下降,甚至出現甲減,或因自身免疫系統激活而使甲狀腺濾泡細胞失去其原有功能,進而出現甲減[16]。本研究結果顯示,甲減組患者TPOAb水平顯著升高,這可能與甲狀腺濾泡細胞功能下降相關,進而出現甲減,且多因素Logistic回歸分析顯示,TPOAb水平高是患者出現甲減的獨立危險因素,這與張敏等[18]研究結果一致,認為TPOAb滴度高水平患者更易發生甲減。

TMAb是機體在自身免疫過程中產生的一種抗體,可用于臨床評估GD[19],當患者接受131I治療時,甲狀腺濾泡細胞因電離輻射而損傷,導致甲減的發生,本研究結果顯示,高TMAb水平患者更易合并甲減,這與梁怡等[20]的研究結果一致,其認為TMAb水平在治療后不下降的患者更易發生甲減。

盡管臨床期待131I理想劑量的出現,即既可糾正甲亢,又不引起甲減,但大部分患者最終仍會出現甲減,131I可發射β射線,使臨近的甲狀腺濾泡細胞變性、壞死,從而減少甲狀腺激素的合成及分泌,使甲狀腺組織縮小,達到治療目的,若治療劑量不足,則療效欠佳,若治療劑量過高則可導致甲狀腺組織損傷過多,從而出現甲減[21-22],這與本研究結果一致。此外,本研究通過構建ROC曲線對影響患者預后的因素進行分析,結果顯示,TPOAb、TRAb、TMAb、131I劑量聯合預測患者預后的診斷效能顯著高于單一指標診斷效能,具有較高的敏感度及特異度。

綜上,TPOAb、TRAb、TMAb聯合診斷有助于預測GD患者131I治療出現甲減的風險,具有一定診斷價值。但本研究仍存在一定不足,首先納入樣本有限,導致分析因素較少,具有一定局限性;其次,本研究并未進行長期隨訪,故對患者的遠期結局尚未分析。故應進一步行多中心、大樣本的長期研究對其進行深入分析,以便為臨床干預提供理論依據。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

祖拉亞提·庫爾班、巴雅:設計研究方案,實施研究過程,論文撰寫;劉立水:提出研究思路,分析試驗數據,論文審核;秦永德:實施研究過程,資料搜集整理,論文修改;娜姿·伊力哈木:進行統計學分析;白超、李新喜:實施研究過程,資料搜集整理