血清TPOAb、TMAb及TRAb水平對甲狀腺功能亢進(jìn)患者131I治療后甲狀腺功能減退風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值

祖拉亞提·庫爾班,劉立水,秦永德,娜姿·伊力哈木,巴雅,白超,李新喜

Graves病(Graves disease,GD)是發(fā)達(dá)國家甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)患者最常見的病因,好發(fā)年齡為30～60歲,女性發(fā)病率是男性的5～10倍[1]。GD患病率為1.0%～1.5%,每年有20～30例/10萬人發(fā)病,約3%的女性及0.5%的男性有患GD的風(fēng)險(xiǎn)[2-4]。目前GD有3種有效的治療方式,通過藥物抑制甲狀腺激素的產(chǎn)生、完全手術(shù)切除甲狀腺(全甲狀腺切除術(shù))及放射131I治療使甲狀腺組織萎縮[5]。目前,放射性碘是最常用的治療方式,131I療效確切、臨床結(jié)局可預(yù)期,且安全方便[6-7]。然而,甲狀腺功能減退(甲減)是131I治療甲亢患者的主要不良反應(yīng)[8]。131I的治療目標(biāo)是通過放射治療使患者恢復(fù)正常甲狀腺功能,或使患者轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退癥,通過補(bǔ)充甲狀腺激素以維持正常甲狀腺功能[5]。如何對接受131I治療的患者治療后出現(xiàn)甲減的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估,并及時(shí)監(jiān)測甲狀腺功能水平,積極進(jìn)行干預(yù)對于GD患者具有重要意義。本研究針對GD患者血清學(xué)指標(biāo)及放射治療相關(guān)指標(biāo)對患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行分析,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2020年12月于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科收治的Graves病患者209例納入研究。患者均規(guī)律接受131I治療,并在治療結(jié)束后進(jìn)行為期1年的隨訪(失聯(lián)9例),最終納入患者200例。根據(jù)是否發(fā)生甲減將患者分為甲減組59例,非甲減組141例。甲減組患者治療前停藥時(shí)間長于非甲減組(P<0.01),而2組性別、年齡、病程、甲狀腺腫大程度、甲狀腺質(zhì)量、131I治療前治療、合并癥、吸煙史、飲酒史、家族遺傳史等資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),見表1。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)(KY20181219295),患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 非甲減組與甲減組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～75歲;②符合Graves病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];③行131I治療;④臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并嚴(yán)重心、肝、腎等器官功能障礙者;②合并其他部位惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病患者;③合并貧血、凝血功能障礙等血液系統(tǒng)疾病;④合并嚴(yán)重精神—神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;⑤妊娠期及哺乳期婦女等131I治療禁忌證者。

1.3 觀測指標(biāo)與方法

1.3.1 甲狀腺功能檢測:患者均于清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml,室溫下靜置30 min,離心留取血清,置于-80℃環(huán)境下待測。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法(LuminoskanTMAscent,美國莫賽飛)檢測血清中游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TGAb)、促甲狀腺素受體抗體(thyrotropin receptor antibodies,TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、甲狀腺微粒體抗體(thyroid microsomal antibody,TMAb),試劑盒均為檢測儀器原廠配套設(shè)備,嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.3.2131I治療指標(biāo):記錄131I治療次數(shù)、131I治療劑量、24 h攝碘率及累計(jì)131I活度。131I劑量為2.59～4.44 MBq,并根據(jù)患者的病程、年齡等調(diào)整。131I活度=(每克甲狀腺所需活度×甲狀腺質(zhì)量)/24 h攝131I率。

2 結(jié) 果

2.1 2組甲狀腺功能指標(biāo)比較 甲減組患者血清TPOAb、TMAb水平高于非甲減組(P均<0.01),而TRAb水平低于非甲減組(P<0.01),FT3、FT4、TSH、Tg、TgAb等指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),見表2。

2.2 2組131I治療指標(biāo)比較 甲減組患者131I劑量高于非甲減組(P<0.01),而2組患者治療次數(shù)、24 h攝碘率、累計(jì)131I活度比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),見表3。

表2 非甲減組與甲減組患者甲狀腺功能指標(biāo)比較

表3 非甲減組與甲減組患者131I治療指標(biāo)比較

2.3 影響患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析 以GD患者治療后是否出現(xiàn)甲減的風(fēng)險(xiǎn)為因變量,以上述結(jié)果中P<0.05項(xiàng)目為自變量,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,TPOAb高、TMAb高及131I劑量高是患者出現(xiàn)甲減的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而TRAb高是患者出現(xiàn)甲減的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.01),見表4。

表4 Logistic回歸分析影響患者131I治療發(fā)生甲減的因素

2.4 相關(guān)指標(biāo)預(yù)測GD患者預(yù)后的價(jià)值 繪制ROC曲線并計(jì)算曲線下面積(AUC),結(jié)果顯示,TPOAb、TRAb、TMAb、131I劑量及四者聯(lián)合預(yù)測患者131I治療發(fā)生甲減的AUC分別為0.770、0.846、0.748、0.784、0.949,四者聯(lián)合預(yù)測患者預(yù)后的診斷效能高于各自單獨(dú)預(yù)測(Z=4.639、3.959、5.491、4.563,P均<0.001),見表5、圖1。

3 討 論

Graves病(GD)是一種免疫系統(tǒng)紊亂所致的甲狀腺激素產(chǎn)生過剩疾病,是甲狀腺功能亢進(jìn)癥最常見的病因,嚴(yán)重影響患者健康及生活質(zhì)量[10-11]。抗甲狀腺藥物、放射性碘及甲狀腺切除術(shù)已可有效治療GD[2]。美國甲狀腺協(xié)會指南指出[12],GD放射性治療的目標(biāo)是使患者達(dá)到甲狀腺功能減退以控制甲狀腺功能亢進(jìn)。我國指南指出[6],131I的治療目標(biāo)是通過放射治療使患者處于非甲亢狀態(tài),即甲狀腺功能正常或甲狀腺功能減退。當(dāng)患者出現(xiàn)甲減后及時(shí)補(bǔ)充外源性甲狀腺素以維持患者正常的甲狀腺功能。故如何對GD患者131I治療后出現(xiàn)甲減的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測對于臨床治療具有重要意義。

表5 TPOAb、TMAb、TRAb水平及131I劑量預(yù)測GD患者131I治療后甲減風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值比較

圖1 相關(guān)指標(biāo)影響GD患者預(yù)后的ROC曲線分析

GD患者經(jīng)131I治療后甲減的發(fā)生率為2.2%～59.8%[13],本研究通過對接受131I治療后的GD患者進(jìn)行為期1年的隨訪,發(fā)現(xiàn)經(jīng)131I治療后甲減的發(fā)生率為29.5%,處于此范圍內(nèi)。此外,本研究結(jié)果顯示,TPOAb高、TMAb高及131I劑量高是患者出現(xiàn)甲減的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而TRAb高是患者出現(xiàn)甲減的獨(dú)立保護(hù)因素。TRAb是由人體免疫系統(tǒng)合成的甲狀腺球蛋白特異性抗體,TPOAb是由甲狀腺過氧化物酶介導(dǎo)的自身抗體,TRAb及TPOAb的異常表達(dá)與自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),為臨床常用標(biāo)志物[14]。TRAb具有不同的生物學(xué)特性,包括甲狀腺抗體、甲狀腺阻斷抗體及中性TSH受體抗體,可用于診斷GD[8]。部分GD患者在131I治療后TRAb降低,在131I治療的前幾個(gè)月,因受損的甲狀腺細(xì)胞釋放甲狀腺抗原可使TRAb水平短暫升高,TRAb是評估GD病情的關(guān)鍵指標(biāo)[15]。研究顯示[16],GD患者經(jīng)131I治療后若TRAb轉(zhuǎn)陰,則患者甲亢治愈,甚至出現(xiàn)甲減的可能性大,這與本研究結(jié)果一致,即低TRAb水平患者出現(xiàn)甲減的風(fēng)險(xiǎn)更高。TPOAb生成過多可使甲狀腺素合成減少[17],GD患者在接受131I放射治療后,使得甲狀腺濾泡細(xì)胞破壞、變性、液化吸收,細(xì)胞功能衰退或數(shù)量減少,進(jìn)而使患者甲狀腺功能下降,甚至出現(xiàn)甲減,或因自身免疫系統(tǒng)激活而使甲狀腺濾泡細(xì)胞失去其原有功能,進(jìn)而出現(xiàn)甲減[16]。本研究結(jié)果顯示,甲減組患者TPOAb水平顯著升高,這可能與甲狀腺濾泡細(xì)胞功能下降相關(guān),進(jìn)而出現(xiàn)甲減,且多因素Logistic回歸分析顯示,TPOAb水平高是患者出現(xiàn)甲減的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這與張敏等[18]研究結(jié)果一致,認(rèn)為TPOAb滴度高水平患者更易發(fā)生甲減。

TMAb是機(jī)體在自身免疫過程中產(chǎn)生的一種抗體,可用于臨床評估GD[19],當(dāng)患者接受131I治療時(shí),甲狀腺濾泡細(xì)胞因電離輻射而損傷,導(dǎo)致甲減的發(fā)生,本研究結(jié)果顯示,高TMAb水平患者更易合并甲減,這與梁怡等[20]的研究結(jié)果一致,其認(rèn)為TMAb水平在治療后不下降的患者更易發(fā)生甲減。

盡管臨床期待131I理想劑量的出現(xiàn),即既可糾正甲亢,又不引起甲減,但大部分患者最終仍會出現(xiàn)甲減,131I可發(fā)射β射線,使臨近的甲狀腺濾泡細(xì)胞變性、壞死,從而減少甲狀腺激素的合成及分泌,使甲狀腺組織縮小,達(dá)到治療目的,若治療劑量不足,則療效欠佳,若治療劑量過高則可導(dǎo)致甲狀腺組織損傷過多,從而出現(xiàn)甲減[21-22],這與本研究結(jié)果一致。此外,本研究通過構(gòu)建ROC曲線對影響患者預(yù)后的因素進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,TPOAb、TRAb、TMAb、131I劑量聯(lián)合預(yù)測患者預(yù)后的診斷效能顯著高于單一指標(biāo)診斷效能,具有較高的敏感度及特異度。

綜上,TPOAb、TRAb、TMAb聯(lián)合診斷有助于預(yù)測GD患者131I治療出現(xiàn)甲減的風(fēng)險(xiǎn),具有一定診斷價(jià)值。但本研究仍存在一定不足,首先納入樣本有限,導(dǎo)致分析因素較少,具有一定局限性;其次,本研究并未進(jìn)行長期隨訪,故對患者的遠(yuǎn)期結(jié)局尚未分析。故應(yīng)進(jìn)一步行多中心、大樣本的長期研究對其進(jìn)行深入分析,以便為臨床干預(yù)提供理論依據(jù)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

祖拉亞提·庫爾班、巴雅:設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過程,論文撰寫;劉立水:提出研究思路,分析試驗(yàn)數(shù)據(jù),論文審核;秦永德:實(shí)施研究過程,資料搜集整理,論文修改;娜姿·伊力哈木:進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;白超、李新喜:實(shí)施研究過程,資料搜集整理