中西醫結合治療心房顫動有效性和安全性的Meta分析和用藥規律

付藎毅,張菀桐,曲 華,蘇文文,李 睿,翁維良

心房顫動是一種臨床常見的快速型心律失常,常見的癥狀為心悸、胸悶、乏力、運動耐量下降等,部分病人無明顯癥狀,可導致栓塞、腦卒中、心力衰竭等嚴重后果。近年來,隨著年齡的增長,心房顫動發病率呈升高趨勢[1]。心室率(律)紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是心房顫動的主要病理生理特點。目前,臨床主要的治療方法包括藥物控制、射頻消融和電轉復[2],治療目標為減輕癥狀、控制心室率、防治并發癥和轉復竇性心律。心房顫動屬于中醫學“心悸、怔忡”范疇,病因主要是藥食不當、七情所傷和體虛勞倦,病機為本虛標實,本虛為氣血陰陽虧虛、心失所養,標實為氣滯、血瘀、痰濁等[3]。張仲景的《傷寒雜病論》首次提出了“驚悸”的病名,并創用桂枝救逆湯、半夏麻黃丸等經典方劑。目前,臨床治療心房顫動多運用益氣養陰、溫通心陽、活血化瘀、化痰滌飲等治法,常用炙甘草湯、血府逐瘀湯等組方加減。伍新誠等[4]進行了參松養心膠囊的Meta分析,王兆博等[5]進行了穩心顆粒的Meta分析,結果均表明中成藥聯合西藥治療心房顫動有效。余燕[6]通過臨床對照試驗將穩心顆粒的顆粒劑沖服與常規西藥治療對比,表明中藥湯劑有顯著療效。中藥湯劑在臨床中應用廣泛,具有處方靈活、起效快等特點,體現“方之精,變也”的個性化用藥優勢。本研究選取中藥湯劑聯合常規西藥聯合治療心房顫動的隨機對照試驗進行Meta分析,為中西醫結合治療心房顫動的有效性和安全性及處方用藥規律提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 中醫藥或中西醫結合治療心房顫動的隨機對照試驗,且已在國內外公開發表,發表時間、語種不限。

1.1.2 研究對象 診斷為心房顫動的病人,診斷標準參照心電圖或動態心電圖,病人未限定年齡、性別、地域、病程等。

1.1.3 干預措施 試驗組給予口服中藥湯劑聯合常規西藥治療,對照組給予常規西藥治療。藥物的處方、劑量、療程等未限定,顆粒、代煎或自煎不限定。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：心房顫動發作次數、心房顫動轉復率;次要結局指標：平均心率、中醫證候積分、左房內徑(LAD)、左室射血分數(LVEF)和不良反應發生率。

1.2 排除標準 重復文獻;無關文獻;動物實驗;心房顫動合并其他疾病的研究;干預措施為針灸、導引和預防的相關文獻;射頻消融術后或電復律后的研究;針對特定年齡人群的研究;無法獲得全文的文獻;無相關結局指標的文獻。

1.3 檢索策略 計算機檢索中國知網、萬方、維普、PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science,檢索時限從建庫至2021年10月,語種不限。檢索方式為主題詞和自由詞結合,不同數據庫中檢索策略有所調整。中文檢索詞：“心房顫動”“房顫”“心房纖顫”“隨機對照”“隨機”“對照”“中西醫”“中醫藥”“中醫”“中藥”;英文檢索詞：“atrial fibrillation”“auricular fibrillation”“traditional Chinese medicine”“randomized controlled trial”。

1.4 文獻篩選 首先將檢索到的文獻全部導入EndNote自動查重,之后閱讀文章基本信息人工查重,閱讀標題和摘要剔除不符合納入標準的文獻,閱讀全文排除相關文獻,確定最終納入的文獻。由兩名研究者獨立篩選后交叉核對,存在分歧先協商討論,若不能解決則與第3位研究者協商解決。

1.5 資料提取 采用自制的數據提取表,提取內容：第一作者、發表年份、治療時間、隨訪時間、中醫證型、樣本量、干預措施和結局指標。

1.6 統計學處理 采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。應用RevMan 5.4繪制偏倚風險評價圖評價納入的文獻質量。若異質性檢驗結果,I2≤50%,采用固定效應模型進行分析;I2>50%,采用隨機效應模型進行分析。二分類變量采用優勢比(odds ratio,OR)作為效應量,連續型變量采用均方差(mean difference,MD)作為效應量。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程與結果 計算機檢索共獲得1 380篇文獻。按照納入與排除標準篩選文獻,文獻檢索流程與結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程與結果

2.2 納入文獻的基本特征 共納入60篇文獻,納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

(續表)

(續表)

2.3 納入文獻的質量評價 納入的60篇文獻中,32項研究[9-11,14,20,22,25,27-30,32-34,36,38-39,41,44,46-49,51-53,56,59,62-65]提及“隨機”但未描述隨機方法,21項研究[8,12,15-16,18-19,21,23-24,26,31,35,37,42-43,45,54-55,58,60,66]按隨機數字表分組,2項研究[40,57]按治療方式分組,5項研究[7,13,17,50,61]未提及隨機序列生成方式;3項研究[35,43,62]采用單盲。9項研究[12,21,25-27,30-31,55-56]提及病例脫落,其中試驗組脫落25例,對照組脫落27例,共脫落52例。采用RevMan 5.4軟件進行文獻質量評價,評價內容包括隨機序列生成、分配隱藏、對試驗者和受試者的盲法、對結果評估者的盲法、結局數據的完整性、選擇性報告和其他潛在的偏倚風險。詳見圖2。

圖2 納入文獻偏倚風險匯總圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 心房顫動發作次數 共13項研究[8,15,21,26,36,38,45,49,51-53,56,58]報道了心房顫動發作次數,涉及843例病人,試驗組423例,對照組420例。異質性檢驗結果,I2=94%,P<0.000 01,分析異質性可能的來源：一是不同研究關于心房顫動發作次數的標準不同,部分研究采用Holter結果,部分研究采用隨訪心電圖的結果等;二是記錄的時間不同,研究隨訪時間不同,部分研究記錄隨訪期間每個月的平均心房顫動發作次數,部分研究未說明記錄多長時間內的心房顫動發作次數。采用隨機效應模型進行分析。試驗組心房顫動發作次數少于對照組,差異有統計學意義[MD=-2.06,95%CI(-2.85,-1.27),P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組心房顫動發作次數比較的森林圖

2.4.2 心房顫動轉復率 共5項研究[10,24-25,45,61]報道了心房顫動轉復率,涉及330例病人,其中試驗組168例,對照組162例。異質性檢驗結果,I2=0%,P=0.49,采用固定效應模型進行分析。試驗組心房顫動轉復率高于對照組,差異有統計學意義[OR=2.78,95%CI(1.59,4.88),P=0.000 3]。詳見圖4。說明中西醫結合治療較單純使用西藥治療心房顫動有效,但原始的隨機對照研究較少,且質量不高,結果可能存在較大的偏倚。

圖4 兩組心房顫動轉復率比較的森林圖

2.4.3 平均心率 共29項研究[9-13,15,20,24-28,30-31,34-35,38,40-42,48-51,58-60,62,64]報道了平均心率,涉及2 116例病人,其中試驗組1 068例,對照組1 048例。異質性檢驗結果,I2=94%,P<0.000 01,分析異質性來源：研究對象的病情病程和基礎疾病不同;干預時間和辨證標準不同,療效有差異;胺碘酮和美托洛爾等西藥有降低心率的作用,不同研究對照組西藥的種類和劑量有差異。采用隨機效應模型進行分析。試驗組平均心率低于對照組,差異有統計學意義[MD=-5.04,95%CI(-7.19,-2.89),P<0.000 01]。詳見圖5。

2.4.4 中醫證候積分 60項研究中共34項研究[8,11-13,17-19,21,24-31,34-36,38-39,41,43,45-51,56-57,62-63]報道了中醫證候積分,涉及2 347例病人,其中試驗組1 177例,對照組1 170例。中醫證候主要包括心悸、胸悶、胸痛、氣短、乏力、失眠、舌脈等。異質性檢驗結果,I2=92%,P<0.000 01,分析異質性來源：一是各項研究評價的中醫證候和數量不同,總積分有差異;二是不同研究各項證候評分標準不同。采用隨機效應模型進行分析。試驗組中醫證候積分低于對照組,差異有統計學意義[MD=-3.84,95%CI(-4.67,-3.00),P<0.000 01]。詳見圖6。圖中多數研究的置信區間跨越無效線,中藥湯劑可顯著改善病人心房顫動癥狀。

圖5 兩組平均心率比較的森林圖

2.4.5 LAD 共16項研究[12,14,16,21,30,33,37,40,42,47,49-51,55,57,60]報道了LAD,涉及1 148例病人,其中試驗組582例,對照組566例。異質性檢驗結果,I2=88%,P<0.000 01,采用隨機效應模型進行分析。試驗組LAD小于對照組,差異有統計學意義[MD=-1.92,95%CI(-2.66,-1.19),P<0.000 01]。詳見圖7。說明加用中藥湯劑可縮小心房顫動病人LAD。

圖7 兩組LAD比較的森林圖

2.4.6 LVEF 共10項研究[14,16,40,42,47,50,55,59-60,66]報道了LVEF,涉及727例病人,其中試驗組368例,對照組359例。異質性檢驗結果,I2=94%,P<0.000 01,采用隨機效應模型進行分析。試驗組LVEF高于對照組,差異有統計學意義[MD=2.47,95%CI(0.32,4.63),P=0.02]。詳見圖8。表明加用中藥湯劑可顯著提高心房顫動病人LVEF。

圖8 兩組LVEF比較的森林圖

2.4.7 不良反應發生率 60項研究中共14項研究[7,22-23,30-32,34,39,44,51,54,58,61,65]報道了不良反應發生率,涉及1 208例病人,其中試驗組618例,對照組590例,不良反應主要有頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。異質性檢驗結果,I2=15%,P=0.29,采用固定效應模型進行分析。試驗組不良反應發生率低于對照組,差異有統計學意義[OR=0.27,95%CI(0.18,0.40),P<0.000 01]。詳見圖9。

2.5 發表偏倚 若漏斗圖中的散點對稱說明發表偏倚風險較小,反之說明發表偏倚風險較大。各結局指標的漏斗圖不對稱,且除不良反應發生率外的散點圖均不成漏斗狀,判斷發表偏倚風險較大。詳見圖10～圖15。心房顫動轉復率文獻數量太少,故未做漏斗圖。

圖9 兩組不良反應發生率比較的森林圖

圖10 心房顫動發作次數的漏斗圖

圖11 平均心率的漏斗圖

圖12 中醫證候積分的漏斗圖

圖13 LAD的漏斗圖

圖14 LVEF的漏斗圖

圖15 不良反應發生率的漏斗圖

2.6 敏感性分析 在RevMan 5.4軟件中,對除LVEF外的6項結局指標改變效應模型和刪除單一試驗后,均未改變分析結果,由此判斷本研究結果穩定。在LVEF中刪除“庹玲等[66]2021”和“譚巨浪等[40]2021”后P=0.05,刪除“王立玉等[55]2015”后P=0.06,分析原因可能是心房顫動病人久病虧虛、心失所養,治療時間有限,療效不顯著,故試驗組和對照組的結局差異不穩定。

3 用藥規律分析

分析納入研究中處方的用藥規律,可為臨床提供參考。摘錄主要處方用藥,隨證加減用藥不計入分析。除王曉玲[46]外,其余59項研究均記錄了主要處方用藥。

3.1 頻次統計 參考《2020年中華人民共和國藥典》和中國中醫藥出版社第2版《中藥學》(ISBN：9787513224345)規范藥物名稱,用Excel統計單個藥物的使用頻次,頻次>15次的藥物依次為麥冬、丹參、桂枝、黃芪、炙甘草、當歸、地黃、五味子、黨參、龍骨、牡蠣、酸棗仁。詳見表2。

表2 高頻藥物分布(頻次>15次)

3.2 聚類分析 采用SPSS Statistics 26.0對頻次>15次的12味藥進行系統聚類分析,聚類方法設定為組間聯接,測量區間為Pearson相關性,最小聚類數為5,最大聚類數為10。詳見圖16。當度量間距為19時,12味中藥可聚為6類,①調和陰陽：龍骨、牡蠣、桂枝;②活血祛瘀：丹參;③益氣養陰：麥冬、五味子、炙甘草;④益氣養血：黃芪、當歸;⑤養心益氣：黨參、酸棗仁;⑥養陰生津：地黃。

圖16 聚類分析譜系圖

4 討 論

本研究通過對納入的60項隨機對照試驗進行Meta分析,得到結論：相較于單純常規西藥治療,中藥湯劑和常規西藥聯合治療心房顫動可進一步減少心房顫動發作次數,提高心房顫動轉復率,降低心房顫動病人平均心率和中醫證候積分;降低LAD,提高LVEF,改善心功能;且不良反應發生率較低,安全性較高。

相關動物實驗解釋了機制方面的原因,韋悅悅[67]實驗表明,復方黃芪養心合劑可能通過抑制絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activates protein kinase,MAPKs)信號通路分子的磷酸化表達和抑制結締組織生長因子的生成,進而抑制心房顫動大鼠的心房纖維化。郭晟[68]實驗表明,炙甘草湯可減慢L型鈣離子通道和鈉離子通道的失活速度,并延長失活后恢復時間,從而減慢心率。

本次Meta分析納入60項研究,包含4 578例病人,涉及血瘀、痰濁、心陽虛、氣陰兩虛、肝郁氣滯等諸多中醫證型,結果的外推性強、可推廣度高。納入的研究全部為中文文獻,多數文章無盲法、分配隱藏等隨機對照的質量信息,整體質量不高。對納入研究的主要處方進行數據挖掘發現,麥冬、丹參、桂枝、黃芪等益氣養陰、活血化瘀的藥物使用較多,印證了心房顫動多虛多瘀的病機特點。

本研究為心房顫動的臨床治療提供了循證醫學證據,現有證據表明,中藥湯劑可進一步治療心房顫動,提高病人的生活質量,改善心功能,且不良反應較少。本研究的不足之處在于中藥湯劑需辨證論治、個體化用藥,很難控制變量,不同病人臨床療效不同,本研究僅表明中藥湯劑在治療心房顫動中的療效,下一步仍需辨證分型或分湯劑進行具體分析,為臨床提供明確的參考;其次,納入的原始文獻質量普遍不高,仍需更大樣本、高質量的隨機對照試驗驗證本研究的結論。