基于Meta分析探討慢性心力衰竭中醫證型與B型利鈉肽的相關性

李吉旭,張 林,張 娜,李允強,李 偉

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是心臟結構或功能異常引起心室充盈或射血能力受損,心臟供血不能滿足機體代謝需求的一類疾病[1]。《中國心血管健康與疾病報告2020》指出,我國約400萬例CHF病人[2],住院率占同期心血管疾病住院率的20%,5年病死率約為50%[3],與惡性腫瘤相當[4]。B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)是由心肌細胞合成和分泌的多肽類激素,心肌細胞受損或心臟重塑時分泌增加[5]。BNP診斷CHF具有較高的準確性和時效性,國內外相關指南[6-7]將BNP作為診斷CHF的Ⅰ級推薦。中醫古籍并無CHF病名,多歸屬于“痰飲”“喘證”“水腫”“心悸”等范疇,既往研究顯示,CHF病人左室射血分數與中醫證型的相關性,為CHF中醫證型的客觀化評價提供了超聲診斷依據[8-9]。本研究系統評價CHF中醫證型與BNP的相關性,進一步完善CHF中醫證型客觀化的診斷依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 國內外公開發表的CHF中醫證型與BNP相關性的文獻。

1.2 排除標準 研究方案不合理、數據錯誤及統計方法不恰當的文獻;綜述、會議報道、病例報道、名醫經驗;無診斷標準或不符合國內外公認的CHF診斷標準;重復發表的文獻僅選取數據最全的一篇。

1.3 文獻檢索 檢索中國知網、萬方、維普、the Cochrane Library、EMbase、PubMed、Web of Science數據庫中CHF中醫證型與BNP相關性的文獻。中文檢索詞：“慢性心力衰竭、心力衰竭、心力衰竭、客觀指標、指標、腦鈉肽、中醫、證型”;英文檢索詞：“chronic heart failure,heart failure,objective indicators,indicators,brain natriuretic peptide,traditional Chinese medicine,epilepsy”,檢索時限為建庫至2022年3月6日。

1.4 文獻資料提取 2名研究員獨立篩選與提取資料,若存在分歧則與第3位評價者協商解決。首先,將檢索結果錄入EndNote系統排除重復文獻;之后閱讀題目、摘要剔除明顯不相關的文獻;最后閱讀全文,根據納入與排除標準,確定納入文獻。提取納入文獻的基本資料：題目、作者、發表時間、證型名稱、BNP水平、樣本量、Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表評分要素。

1.5 文獻質量評價 采用NOS量表評價,具體內容包括：①病例確定恰當;②病例的代表性;③對照的選擇是同一人群;④對照組無目標疾病。組間可比性：①控制了重要的混雜因素;②控制其他任何混雜因素。暴露因素：①有固定檔案記錄;②采用相同方法確定暴露因素;③兩組無應答率相同。每項1分,滿分為9分,0～3分為低質量研究,4～6分為中等質量研究,7～9分為高質量研究。

1.6 統計學處理 采用RevMan 5.4.1軟件進行Meta分析。連續性變量采用均方差(MD)表示效應值,兩者均以效應值及95%置信區間(95%CI)表示。應用Q統計量檢驗分析各研究結果間統計學異質性,I2<50%,P>0.1時,各研究均異質性可接受,采用固定效應模型(FE)進行分析,I2≥50%,P≤0.1時,各研究均異質性較大,采用隨機效應模型(RE)進行分析,并進行敏感性分析,即依次剔除1篇文獻,將剩余文獻[(n-1)篇]進行Meta分析合并,觀察合并結果的變化,評估原Meta分析結果是否受某些研究的影響發生顯著變化。采用森林圖表示Meta分析結果。若結果中結局指標文獻數量≥10篇或研究異質性過大,采用RevMan繪制漏斗圖判斷發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果 初檢文獻953篇,最終納入9篇,且全部為中文文獻。詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征 納入文獻的基本資料具有可比性。詳見表1。

2.3 納入文獻的偏倚風險評價 納入的9篇文獻中1篇[17]為高質量研究,其余8篇[10-16,18]為中等質量研究。詳見表2、圖2及圖3。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻的偏倚風險評價 單位：分

圖2 納入文獻偏倚風險匯總圖

圖3 納入文獻偏倚風險比例圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 陽虛水泛證和氣虛血瘀證比較 8篇文獻[10-17]報道了陽虛水泛證和氣虛血瘀證,共621例病人。采用Q統計量檢驗法,I2=93%,P<0.000 01,提示納入研究間異質性大,采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示,陽虛水泛證和氣虛血瘀證BNP比較,差異有統計學意義[MD=632.88,95%CI(338.92,926.85),P<0.000 1]。進行敏感性分析,依次剔除了8項研究,I2仍較大,證實結果較穩定。詳見圖4。

圖4 陽虛水泛證和氣虛血瘀證BNP比較的森林圖

2.4.2 陽虛水泛證和氣陰兩虛證比較 7篇文獻[10-12,14-15,17-18]報道了陽虛水泛證和氣陰兩虛證,共489例病人。采用Q統計量檢驗法,I2=98%,P<0.000 01,提示納入研究間異質性較大,采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示,陽虛水泛證和氣陰兩虛證BNP比較,差異有統計學意義[MD=1 261.04,95%CI(739.06,1 783.01),P<0.000 1]。進行敏感性分析,依次剔除了7項研究,I2仍較大,證實結果較穩定。詳見圖5。

圖5 陽虛水泛證和氣陰兩虛證BNP比較的森林圖

2.4.3 陽虛水泛證和心肺氣虛證比較 3篇文獻[10,12,17]報道了陽虛水泛證和心肺氣虛證,共262例病人。采用Q統計量檢驗法,I2=100%,P<0.000 01,提示納入研究間異質性較大。進行敏感性分析,依次剔除3項研究,當剔除朱紅俊等[17]時,采用Q統計量檢驗法,I2=37%,P=0.21,納入研究異質性降低,采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示,陽虛水泛證和心肺氣虛證BNP比較,差異有統計學意義[MD=343.87,95%CI(271.08,416.66),P<0.000 01]。

2.4.4 陽虛水泛證和心腎陽虛證比較 4篇文獻[10,12,16-17]報道了陽虛水泛證和心腎陽虛證,共155例病人。采用Q統計量檢驗法,I2=90%,P<0.000 01,提示納入研究間異質性較大。進行敏感性分析,剔除了4項研究,當剔除朱紅俊等[17]時,采用Q統計量檢驗法,I2=60%,P<0.000 1,納入研究異質性降低,但仍較大,采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示,陽虛水泛證和心腎陽虛證BNP比較,差異有統計學意義[MD=388.30,95%CI(101.16,856.22),P<0.000 1]。詳見圖6、圖7。

圖6 陽虛水泛證和心腎陽虛證BNP比較的森林圖

圖7 陽虛水泛證和心腎陽虛證BNP比較的森林圖(敏感性分析)

2.5 發表偏倚分析 對CHF陽虛水泛證和氣虛血瘀證比較結果進行漏斗圖分析,結果顯示,分布基本對稱,表示潛在的發表偏倚風險較低。詳見圖8。

圖8 陽虛水泛證和氣虛血瘀證比較的漏斗圖

3 討 論

3.1 研究意義 現代文獻共提及275種CHF中醫證型,剔重后有116種中醫證型,經規范后有43種,中醫證型多樣性,一方面說明CHF的復雜性,另一方面反映了臨床辨證缺乏統一性[19]。CHF中醫辨證尚未統一,有的按病位辨證分型,有的按病機辨證分型,辨證分型從幾個到十數個不等,病證結合是中西醫結合研究的重要內容,傳統病證結合是將中醫的病與證型結合,由于傳統中醫疾病病名存在模糊化、主觀化、差異化等缺點,不利于中醫學的推廣,現代病證結合是將西醫辨病與中醫辨證結合[20],是近年來研究的熱點問題。運用現代生化檢查和影像儀器測定CHF不同證型的相關指標是病證結合的重要體現,也是實現中醫藥國際化和客觀化的必要途徑[21],符合中醫現代化發展的需求。CHF病人早期以氣虛血瘀證為主,隨著心功能惡化或血流動力學不穩定逐漸發展為氣陰兩虛兼血瘀證,晚期發展為陽虛水泛證[22],準確診斷CHF陽虛水泛證并在CHF血流動力學不穩定時及時采用溫陽類藥物,慎用養陰藥[23],可防止疾病的進一步惡化。

CHF為我國病人死亡的主要原因,在CHF發病過程中,心氣虛是病理基礎,心陽虛伴隨始終,心陽虛脫是疾病的危險階段,故陽虛證出現在CHF的各個階段,隨著疾病進展而加重[24]。 CHF中醫證型可確定溫補法的使用時機和作用,因此,早期明確病人中醫證型是中西醫結合治療CHF,進而改善病人預后的必要條件。

3.2 研究結果 森林圖中,若結果橫跨無效線則表明該研究差異無統計學意義,反之差異有統計學意義;BNP在調節機體血壓和血容量中發揮作用。本研究參照《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》[25]將CHF辨證分為6型：心肺氣虛證、氣虛血瘀證、痰飲阻肺證、氣陰兩虛證、心腎陽虛證、陽虛水泛證。張松等[26]分析近10年文獻得到,CHF中醫證型分布居前5位的是氣虛血瘀證>氣陰兩虛證>陽虛水泛證>心肺氣虛證>心腎陽虛證,本研究主要納入這5種證型進行論述。本次Meta分析結果顯示,陽虛水泛證BNP水平與氣虛血瘀證、氣陰兩虛證、心肺氣虛證、心腎陽虛證比較,差異有統計學意義,說明CHF中醫證型與血漿BNP水平具有相關性,且BNP水平越高,辨證屬陽虛水泛證的可能性越大,說明BNP可作為判斷CHF中醫證型客觀化的指標。

納入的研究中陽虛水泛證與氣虛血瘀證、氣陰兩虛證比較時,各研究間異質性較大,故采用隨機效應模型分析,敏感性分析后,異質性仍較大,證實結果較穩定;陽虛水泛證與心肺氣虛證比較時,各研究間異質性較大,剔除朱紅俊等[17]的研究后,納入研究異質性降低(I2=37%),采用固定效應模型分析,陽虛水泛證與心肺氣虛證BNP比較差異有統計學意義;陽虛水泛證與心腎陽虛證比較時,各研究間異質性較大,剔除朱紅俊等[17]的研究后,研究異質性降低(I2=60%),但仍較大,采用隨機效應模型分析,證實結果有統計學意義。分析異質性來源可能是由于證型不一、無統一的納入和排除標準所致。

中醫學認為CHF繼發于胸痹、心悸、心痹等病[27],是各種心系疾病的最終轉歸,病機為心之氣血陰陽虛衰,臟腑功能失調,心失所養,心血不運,血脈瘀阻;總屬于本虛標實之證,本虛為氣血陰陽虧虛,標實為瘀血、痰濁、水飲、氣滯。氣虛是CHF根本,瘀血是CHF的中心環節,水飲內停是CHF的結果,尤以心之陽氣虧虛,失于溫煦、氣化、行血之功為發病的關鍵[28]。《金匱要略·水氣病脈證》曰：“心水者,其人身重而少氣,不得臥,煩而躁,其人陰腫”,故臨床出現“水始起也,目窠上微腫,如新臥起之狀,其頸脈動,時咳,陰股間寒,足脛腫,腹乃大,其水也成矣。以手按其腹,隨手而起,如囊裹水之狀”陽虛水泛癥狀。CHF陽虛水泛證病機為心病氣虛日久,無以生化陽氣導致心陽虛,心陽無以下降于腎,水火失濟,導致腎陽虛[29],腎陽虛不能化氣行水,則見水濕內停,泛溢肌膚發為水腫;水濕內停,循環血量增加,反之加重心臟負荷,加重CHF發展,這可能是陽虛水泛證較其他證型BNP水平顯著升高的原因之一。絡病理論認為,CHF是由于心腎陽虛不能推動血液暢通運行,津液溢出脈外發為水腫,或停留在脈中形成瘀血,日久絡息成積,進一步影響陽氣的生成和血液的運行,辨證多為陽虛水泛證。CHF陽虛水泛證多伴有繼發性腎功能損害,屬于2型心腎綜合征(cardiorenal syndrome,CRS)[30],臨床表現為喘促、心悸、乏力、水腫,而BNP代謝途徑主要與肝臟、腎臟、血管內皮的C型利鈉肽受體結合,被中性內肽酶水解清除,少數經腎小球過濾清除,這可能是陽虛水泛證BNP水平顯著升高的機制。

3.3 研究局限性 本研究納入的文獻僅涉及中醫微觀辨證的一部分內容,主要局限性包括以下幾方面：文獻納入不全面,如增刊、會議論文及部分灰色文獻無法獲取,可能造成潛在的文獻發表偏倚;納入的研究樣本量有限,結果論證性降低;無法確定陽虛水泛證與BNP水平相關性和貢獻度,無法有效對臨床客觀辨證作出判斷。

3.4 小結與展望 CHF病人血漿BNP水平可一定程度反映病情程度和中醫證型,對臨床辨證論治具有一定的指導意義,但中醫證候是疾病某一階段或某一類型病理的概括,一般由一組相對固定的、有內在聯系的、可揭示疾病某一階段或某一類型病變本質的癥狀和體征構成,具有動態變化性。既往研究通過對CHF不同分期不同證型采取針對性診斷方法,從而達到CHF診治的“動態時空”目的,但未將生化指標和儀器結果納入診斷標準,具有一定的主觀性和經驗性[31],因此,如何動態比較CHF不同證型與BNP關系,通過分析不同證型病人血漿BNP變化從而描述證型規律,對精確診斷疾病和阻斷疾病的轉變具有重要意義。

王恒和等[32]研究指出CHF氣虛血瘀證及痰飲阻肺證病人以心功能Ⅲ級為主,陽虛水泛證病人心功能分級以Ⅳ級為主,故進一步比較CHF各證型與其他客觀指標的相關性,可進一步提高其應用價值[33]。鄭海生等[34]研究通過不同的代謝通路區分CHF證型,說明用代謝組學技術闡釋劃分中醫證型的思路可行,值得嘗試。

現有證據表明,BNP水平偏高可作為診斷慢性心力衰竭陽虛水泛證的參考。