中醫藥治療心肌病隨機對照試驗的文獻計量學分析

趙夢杰,肖夢麗,應佳珂,譚 琴,陸 芳

心肌病是一類由不同病因引起的,以心肌機械和電活動異常為特征的心臟異質性疾病,以心律失常、心力衰竭甚至猝死為主要表現[1]。根據世界衛生組織(WHO)定義的心肌病標準[2]分為6種類型,即擴張型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、致心律失常性右室心肌病、特異性心肌病及未分類心肌病。近年來,心血管疾病發病率及死亡率居高不下,已成為我國居民的主要死亡原因之一[3]。流行病學研究顯示,肥厚型心肌病發病率約為0.2%,擴張型心肌病約為0.5%,致心律失常性右室心肌病約為0.02%,心肌病發病率呈上升趨勢[4-5]。目前,西醫針對心肌病多采用對癥治療,但藥物治療特異性不顯著,療效不理想,且藥物不良反應大;非藥物治療主要包括室間隔減容術、射頻消融術、置入體內除顫起搏器、心臟移植等[6],外科有創治療費用較高、創傷較大,存在增加心律失常及猝死的風險,長期療效不明確。因此,從中醫藥入手尋求心肌病的有效治療方法近年來備受關注。本研究分析我國已發表的中醫藥治療心肌病的相關文獻,以了解該病的研究現狀及趨勢,并對基本治療信息進行概括,為今后疾病的研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻資料來源 檢索中國知網(CNKI)、中文科技期刊數據庫(維普,VIP)、萬方,檢索主題為“心肌病”“擴張型心肌病”“肥厚型心肌病”“限制型心肌病”“致心律失常性心肌病”“缺血性心肌病”“圍生期心肌病”“應激性心肌病”“高血壓性心肌病”“瓣膜性心肌病”“尿毒癥性心肌病”“糖尿病性心肌病”“中醫”“中藥”“中醫藥”,檢索時限從建庫至2021年11月30日。

1.2 納入標準 已公開發表的關于中醫藥治療心肌病的隨機對照試驗;語種限定為中文。

1.3 排除標準 重復發表或重復檢出的文獻;數據前后不一致的文獻;無法查找原文的文獻。

1.4 數據庫的建立與規范

1.4.1 數據庫的建立 將檢索到的所有文獻記錄導入NoteExpress軟件進行去重,由2名研究者分別通過逐一閱讀摘要和全文進行文獻篩選、分類及資料提取,并交叉核對,當雙方結果不一致時,需第3名研究者介入討論。采用SPSS 26.0軟件對所有提取信息進行整理及分析統計。

1.4.2 數據庫的規范 以《中醫診斷學》[7]為標準,將提取到的證候名稱進行規范化處理,如“心血痹阻”“心脈瘀阻”統一為“心血瘀阻”等。將作者分布地區按照華東、華中、華南、華北、東北、西南、西北7個區域進行劃分,其中華中地區包括河南、湖北、湖南,華東地區包括上海、江蘇、山東、浙江、福建、安徽、江西,華南地區包括廣東、廣西、海南,華北地區包括北京、天津、河北、山西、內蒙古,西南地區包括四川、重慶、貴州、云南、西藏,東北地區包括遼寧、吉林、黑龍江,西北地區包括陜西、甘肅、寧夏、青海、新疆。

1.5 文獻質量評價 以《基于證據體的中醫藥臨床證據分級標準建議》[8]中隨機對照試驗評價方法為標準,對所有納入文獻進行質量評價。根據量表中隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、不完整的結局報告、選擇性報告結局、樣本含量評價項目,對相應評價指標進行評分,等級劃分標準：7～8分為不降級,5～6分為Ⅱ級,0～4分為Ⅲ級。

1.6 數據分析 采用SPSS 26.0統計軟件對提取的數據進行描述性統計分析。

2 結 果

2.1 文獻納入情況及質量評價 共檢索到769篇文獻,其中,中國知網453篇、萬方296篇、維普20篇,剔除重復文獻79篇,排除不符合要求的文獻550篇,最終共納入140篇文獻,均為隨機對照試驗,其中Ⅱ級文獻7篇,Ⅲ級文獻133篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 文獻發表時間 1999年—2021年文獻發表數量呈增長趨勢,1999年—2015年,除了2000年無相關文獻發表,之后發文量逐漸增加,2016年—2019年文獻數量略有減少,到2020年發文量再次增加,至2021年文獻量稍有下降。文獻發表時間分布見圖2。

圖2 中醫藥治療心肌病文獻的發表時間分布

2.3 作者地區分布 分布在華東(占總文獻量的31.43%)、華北(占總文獻量的20.00%)、華中地區(占總文獻量的17.14%)的作者數量相對于其他地區人數較多,分布在華南地區的作者占總文獻量的12.86%,分布在東北地區及西北地區的作者分別占7.86%和6.43%,分布在西南地區的作者最少,占4.29%。

2.4 納入文獻病例情況 從所有文獻中提取到病例總數為10 202例,其中納入病例數最多的研究為175例,最少的研究為28例,平均納入病例數為72.87例。納入的文獻中,提及病人平均年齡的文獻共124篇,心肌病年齡呈負偏態分布,病人年齡多集中在51.82歲左右(Q=17.74),詳見圖3。提及病人病程的文獻共74篇,心肌病病程呈正偏態分布,病人病程多集中在5.89年(Q=5.58),詳見圖4。

圖3 中醫藥治療心肌病年齡分布

圖4 中醫藥治療心肌病病程分布

2.5 納入文獻中醫證型和辨證用藥情況 納入文獻中共69篇文獻涉及中醫辨證分型,共20種中醫證型,其中,氣虛血瘀證占27.54%(19/69),氣陰兩虛證占20.29%(14/69),氣陰兩虛兼血瘀證占18.84%(13/69),心腎陽虛證占14.49%(10/69),心血瘀阻證及心氣陽虛證均占7.25%(5/69),腎陰虛證、痰濁閉阻證及瘀熱證各占5.80%(4/69),腎氣虛證、腎陽虛證及水氣凌心證各占4.35%(3/69),氣虛陽虛兼血瘀水停證、肺氣虛證及陰虛熱盛證各占2.9%(2/69),陰陽兩虛證、氣虛證、氣滯心胸證、熱入營血證及脾腎虧虛兼肝失條達證各占1.45%(1/69)。中醫證型中氣虛血瘀證占比最高,其次是氣陰兩虛證、氣陰兩虛兼血瘀證。

有明確辨證信息的文獻中,其中氣虛血瘀證中使用最多的是自擬方,占26.32%(5/19);氣陰兩虛證中使用最多的是天王補心丹及生脈散加減方,各占21.43%(3/14);氣陰兩虛兼血瘀證中使用最多的是生脈散加減方,占38.46%(5/13),其余各證型用藥情況見表1。

無明確辨證信息的文獻中,服用自擬方的占比為14.08%(10/71),其次為苓桂術甘湯加減方、真武湯加減方及中成藥黃芪注射液均占5.63%(4/71),使用保元湯加減方、保元湯合葶藶大棗瀉肺湯加減方、養心湯、中成藥參附注射液與生脈注射液的各占4.23%(3/71)。詳見表 2。

表1 有明確辨證信息各證型用藥情況

表2 無明確辨證信息方劑使用情況

(續表)

2.6 納入文獻的心肌病類型及西醫治療情況 納入文獻中涉及心肌病的類型共3種,即擴張型心肌病、肥厚型心肌病及特異性心肌病,其中特異性心肌病包括糖尿病性心肌病、缺血性心肌病、圍生期糖尿病、尿毒癥性心肌病、膿毒性心肌病、高血壓性心肌病及應激性心肌病7種亞型。關于擴張型心肌病的文獻數量最多,共69篇(49.29%),其次為糖尿病性心肌病28篇(20.00%),缺血性心肌病19篇(13.57%),圍生期糖尿病及尿毒癥心肌病均為7篇(5.00%),肥厚型心肌病4篇(2.86%),膿毒性心肌病2篇(1.43%),高血壓性心肌病及應激性心肌病均為1篇(0.71%),另外有2篇(1.43%)未對心肌病進行分型研究。

擴張型心肌病的西醫治療中,使用利尿劑57.97%(40/69),其次分別為正性肌力藥47.83%(33/69)、β受體阻滯劑47.83%(33/69),其中提到具體藥物的文獻共59篇,地高辛的頻率最高為55.93%(33/59),其次為美托洛爾52.54%(31/59),再次為螺內酯及氫氯噻嗪均為49.15%(29/59);對糖尿病性心肌病,西醫采用常規降糖處理聯合心肌病藥物治療,使用最多的藥物種類為血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI),頻率為54.17%(13/24),其次為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)39.29%(11/28)。其中提到具體藥物的文獻共16篇,使用頻率最高的藥物為阿托伐他汀鈣片25.00%(4/16),其次為阿司匹林18.75%(3/16);肥厚型心肌病西醫治療中,使用頻次最高的藥物種類為β受體阻滯劑,頻率為3/4,其次分別為利尿劑、ACEI及ARB,使用頻率均為1/4,提到具體藥物名稱的文獻共3篇,使用頻率最高的藥物美托洛爾為2/3,其次為呋塞米、貝那普利、厄貝沙坦及富馬酸比索洛爾均為1/3。詳見表3、表4。

表3 心肌病類型及對應西藥使用情況

(續表)

表4 西藥治療情況

2.7 治療療程 納入文獻中,提及治療療程的文獻共129篇,以28 d為觀察治療期的臨床研究最多,占15.50%(20/129),其次以90d為觀察治療期的臨床研究占14.73%(19/129),以14 d為觀察治療期的臨床研究占11.63%(15/129)。詳見表5。

表5 心肌病療程分布

2.8 療效 納入的140篇臨床文獻中,治療組臨床總有效率均高于對照組(P<0.05)。

2.9 不良反應發生情況 納入文獻中,共57篇提及不良反應,其中中醫藥治療心肌病的不良反應主要為便溏腹瀉、惡心嘔吐、心律失常、室性期前收縮、異常心率減慢、頭暈、刺激性干咳等;對照組不良反應主要為惡心、異常心率減慢、刺激性干咳、頭暈、頭痛、肌痛、低鈉血癥、高鉀血癥等。治療組與對照組均未發生不良反應文獻占64.91%(37/57);治療組不良反應發生率高于對照組,兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)的文獻占15.79%(9/57);治療組不良反應發生率低于對照組,但兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)的文獻占1.75%(1/57);治療組不良反應發生率低于對照組,兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)的文獻占5.26%(3/57);僅對照組發生不良反應,兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)的文獻占7.02%(4/57);另有3篇文獻指出兩組均發生不良反應,但未比較兩組不良反應發生率。

2.10 安全性指標 納入文獻中,涉及安全性指標的文獻共30篇,占總納入文獻的21.43%,所有檢測指標中均有血、尿、便常規及肝腎功能,結果均顯示相關指標未出現明顯異常。

2.11 依從性 所有納入文獻中僅1篇涉及病人依從性,結果顯示兩組依從性均較好,中途無病例退出情況。

3 討 論

本研究通過文獻整理發現,中醫藥治療心肌病的研究數量總體呈增長趨勢,由于受2020年—2021年新型冠狀病毒感染疫情的影響,較多研究的開展受到一定限制,因此,2021年發文量較之前有所下降,但其總體呈增長趨勢,表明中醫藥治療心肌病有一定的臨床價值及現實意義。

對納入文獻的作者分布地區進行分析,結果顯示,華東、華北及華中地區發文量較多,共占總發文量的68.57%;其中,華東地區發文量最高,占31.43%,西南地區的發文量最少,僅占4.29%。表明作者分布存在明顯的地域差異,可能與不同地區的醫療資源、病人數量及中藥使用情況等因素有關,因此,可從不同地區人群的遺傳、免疫及相應繼發性心肌病的危險因素入手,推測不同地區心肌病患病率差異性存在的可能原因。

心肌病病因及分型復雜,本研究納入的文獻主要涉及擴張型心肌病、肥厚型心肌病及特異性心肌病3種類型,其中特異性心肌病包括糖尿病性心肌病、圍生期心肌病、缺血性心肌病、尿毒癥性心肌病、膿毒性心肌病、高血壓性心肌病及應激性心肌病。關于心肌病的發病機制主要與遺傳、自身免疫、神經內分泌、感染及繼發于其他基礎疾病等有關[9]。目前西醫治療心肌病無特異性方法[10]。本研究結果顯示,心肌病西醫多為對癥治療,采用多種藥物聯合治療方式,擴張型心肌病的西藥治療以利尿劑、β受體阻滯劑、正性肌力藥、醛固酮受體拮抗劑及ACEI使用較多;肥厚型心肌病的治療使用β受體阻滯劑最多,與我國《心肌病診斷與治療建議》[11]提出的心肌病治療藥物相符;其中涉及具體藥物名稱的文獻中除尿毒癥性心肌病、高血壓性心肌病、應激性心肌病未使用美托洛爾,其余類型心肌病均有使用,且使用頻次均居前3位,另將各型心肌病用藥匯總后發現,美托洛爾出現頻次最高。美托洛爾作為選擇性β1受體阻滯劑,可抑制心臟兒茶酚胺釋放,阻斷兒茶酚胺類物質與心肌β1受體結合,從而增加心室順應性,降低室壁張力,減少心排血量,改善缺血區心肌血流供應,降低心肌耗氧量,達到改善心功能、緩解癥狀的目的[12]。美托洛爾在發揮治療作用同時,由于對心肌β1受體的過度抑制,可能導致心動過緩、血壓下降甚至暈厥、猝死等[13]。因此,從中醫藥角度出發尋求積極有效的心肌病臨床治療方法成為近年來研究者關注的熱點。

本研究納入文獻涉及的中醫證型較多,共20種,其中以氣虛血瘀證、氣陰兩虛證、氣陰兩虛兼血瘀證多見,提示心肌病的發生與氣血功能失調密切相關[14],心肌病常繼發其他心臟病變或合并其他臟腑病變,故臨床辨證較復雜,涉及證型較多。文獻中未明確中醫辨證的治療方案,使用最多的是自擬方,可能與心肌病目前無統一的中醫分型,臨床根據病人具體情況進行辨證,不同醫者常根據病人病機及臨證變化調整處方有關。除自擬方外,使用頻次較高的為苓桂術甘湯加減方、真武湯加減方及保元湯加減方,具有溫陽、益氣、利水之效,與中醫辨證分型用藥相符。

通過對納入的隨機對照試驗進行質量評價發現,Ⅱ級文獻7篇,Ⅲ級文獻133篇。中醫藥治療心肌病的隨機對照試驗研究中存在較多問題,多數研究在隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法及樣本量計算等方面的設計不夠嚴謹及完善。隨機化保證對照組與試驗組之間分配的均衡性,減少兩組除干預因素外的其他差異;隨機化隱藏可減少人為因素對分組結果的干預及預測,盲法的設置是使受試者與研究人員無法辨認出受試者所屬組別,從而減少因受試者或研究人員主觀因素引起的偏倚。因此,未明確隨機化的方法、盲法設計不規范、無樣本量計算方法及公式等,降低了研究結果的真實性及可靠性,今后相關研究可以此為切入點,提高中醫藥臨床研究的質量。

本研究納入文獻提及的治療組不良反應主要為便溏腹瀉、惡心嘔吐、室性期前收縮、異常心率減慢等;對照組不良反應主要有惡心、心率減慢、刺激性干咳、頭暈等。其中僅治療組出現不良反應的研究中,有6篇指出調整藥物使用頻次、服藥時間及對癥處理后病人癥狀消失;治療組及對照組均出現不良反應的研究中有1篇指出,堅持服藥后不良反應消失。中醫藥制劑因其特殊的氣味且服用量一般較大,不同體質病人對藥物的耐受程度不同,因此臨床治療及研究中需密切關注病人病情及各項安全性指標變化,避免藥物的毒副作用對病人造成損害。本研究通過對中醫藥治療心肌病的隨機對照試驗相關文獻進行整理及統計分析發現,目前臨床關于心肌病的研究日益增多,但存在以下問題：涉及西醫分型及中醫辨證分型較多,尚無統一的證型規范標準;治療方面,較多研究對照組僅提及使用藥物類型,未明確說明藥物具體名稱及聯合用藥情況;未明確藥物治療依從性情況;一些研究未明確說明治療時間;使用隨機對照試驗研究方法過程中存在不嚴謹、不規范的情況;病人用藥后不良反應的觀察及安全性指標檢測方面尚存在不足。因此,今后開展中醫藥相關臨床研究可從上述方面入手,制定統一完善的疾病及證型分類標準,增加臨床研究的可行性及科學性,提高中醫藥臨床研究質量,為今后開展相關中醫藥臨床研究提供參考。