基于糖脂代謝的PCI病人支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

吳淑彬,王文志,吳 聰

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)可保證心肌缺血再灌注,進(jìn)而改善預(yù)后,降低病死率。PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis,ISR)影響病人遠(yuǎn)期預(yù)后[1]。PCI后ISR是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,血管內(nèi)新生動(dòng)脈硬化及急性血栓形成是主要的病理基礎(chǔ),多種細(xì)胞因子參與血管平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移和增殖,在遷移過(guò)程中發(fā)生了高分化的收縮型轉(zhuǎn)化為低分化的合成型,分泌大量膠原、彈力蛋白、纖維連接蛋白、層黏連蛋白、多糖等基質(zhì),沉積在血管壁,導(dǎo)致ISR發(fā)生[2]。血管內(nèi)皮損傷認(rèn)為是PCI術(shù)后ISR的始動(dòng)因素,其中糖脂代謝發(fā)揮著重要作用。ISR的發(fā)生常見(jiàn)于有慢性病史[3](糖尿病、高脂血癥)、復(fù)雜病變(旁路移植、分叉和病變長(zhǎng)度較長(zhǎng))[4]、生化指標(biāo)異常[低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、胰島素抵抗指數(shù)等][5]的病人,其中LDL-C、胰島素抵抗指數(shù)等糖脂代謝已確定為PCI術(shù)后病人ISR風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素[6]。既往研究多采用邏輯回歸構(gòu)建預(yù)測(cè)模型,但特征空間較大時(shí),邏輯回歸性能不好[7]。隨機(jī)森林算法是一種新型的高度靈活的機(jī)器學(xué)習(xí)算法,不需假設(shè)數(shù)據(jù)符合某種分布和獨(dú)立性。隨機(jī)森林對(duì)多元共線性不敏感,結(jié)果對(duì)缺失數(shù)據(jù)較穩(wěn)健,可較好地預(yù)測(cè)多個(gè)解釋變量的作用。本研究引入隨機(jī)森林算法并基于糖脂代謝構(gòu)建PCI病人ISR風(fēng)險(xiǎn)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型,旨在為PCI術(shù)后ISR的防治提供依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合冠心病PCI治療適應(yīng)證[8];首次接受PCI治療;具有較完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性感染;既往有冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)病史;合并心源性休克、嚴(yán)重的室性心律失常等心臟疾病。

1.2 研究方案

1.2.1 研究思路 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有病人或家屬均簽署知情同意書(shū)。選取2018年7月—2020年10月我院接受PCI治療的325例病人,收集病人一般資料,并于PCI術(shù)后抽取靜脈血,檢測(cè)糖脂代謝指標(biāo)。隨訪12個(gè)月,根據(jù)病人是否發(fā)生ISR分為ISR組和非ISR組,篩選術(shù)后ISR的影響因素,同時(shí)將病人隨機(jī)分為80%(訓(xùn)練集)和20%(驗(yàn)證集),構(gòu)建隨機(jī)森林的集成分類(lèi)算法模型,繪制受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)估預(yù)測(cè)模型效能。

1.2.2 隨機(jī)森林的集成分類(lèi)算法模型的構(gòu)建及驗(yàn)證 建模：收集病人臨床資料,包括人口學(xué)特征、PCI治療情況、支架類(lèi)型等數(shù)據(jù)集。本研究樣本量為320例,以是否發(fā)生ISR為結(jié)局變量,引起病人術(shù)后ISR發(fā)生的變量作為解釋變量,采用Bootstrap自助法在原始數(shù)據(jù)中有放回地抽取出n個(gè)訓(xùn)練樣本后建立n棵樹(shù),這n棵樹(shù)組成一個(gè)隨機(jī)森林,進(jìn)行數(shù)據(jù)綜合判別及分類(lèi);在生成樹(shù)過(guò)程中,從每個(gè)樹(shù)的節(jié)點(diǎn)處的所有變量中隨機(jī)抽取m個(gè)變量,通過(guò)m個(gè)變量選擇分類(lèi)能力最強(qiáng)的變量進(jìn)行數(shù)據(jù)分類(lèi)。驗(yàn)證：在Bootstrap中將剩余的未抽取的數(shù)據(jù)作為測(cè)試樣本,主要用于驗(yàn)證每棵樹(shù)的性能。繪制ROC曲線驗(yàn)證建立的模型。

1.2.3 治療方案 參照《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2016)》中的操作方法進(jìn)行,PCI前后分別給予阿司匹林和氯吡格雷等治療,同時(shí)靜脈注射肝素1×104U保證PCI術(shù)前激活的凝血時(shí)間。若有必要,在支架植入前進(jìn)行球囊擴(kuò)張,支架植入后,予以標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。

1.2.4 資料收集 人口信息：年齡、性別和體質(zhì)指數(shù)(BMI);心血管危險(xiǎn)因素：吸煙(定義為每日吸煙≥5支,連續(xù)1年以上)、高血壓[收縮壓≥140mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg]、糖尿病[既往診斷為糖尿病和(或)入院后多次測(cè)量空腹血糖≥7.0 mmol/L,餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L]、高脂血癥、冠心病家族史。冠狀動(dòng)脈介入情況：采用冠狀動(dòng)脈造影定量分析技術(shù)對(duì)靶血管進(jìn)行判讀,同時(shí)記錄病變支數(shù)(單支、多支病變)、支架個(gè)數(shù)、靶血管支架長(zhǎng)度及最小支架直徑。

1.2.5 實(shí)驗(yàn)室檢查 PCI術(shù)后抽取病人肘靜脈血4 mL,置于無(wú)菌采血管中抗凝,以3 000 r/min離心10 min,置于冰箱待測(cè),采用全自動(dòng)生化儀免疫分析儀(型號(hào)：Cobas8000型)以比色法檢測(cè)三酰甘油(TG)、以酶比色法測(cè)量血清肌酐(Scr)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C并計(jì)算三酰甘油與高密度脂蛋白膽固醇比值(TG/HDL-C);以乳膠增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)量超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平;采用氧化酶法測(cè)量總膽紅素(TBIL)、空腹血糖(FBG)并計(jì)算三酰甘油-血糖指數(shù)(TyG)。檢測(cè)前對(duì)儀器進(jìn)行校準(zhǔn),嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書(shū)操作。

1.2.6 術(shù)后用藥 PCI術(shù)后治療阿司匹林、他汀類(lèi)藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑(ARB)等。

1.3 隨訪及ISR評(píng)估 嚴(yán)格控制病人血糖、血脂、尿酸等,指導(dǎo)病人戒煙限酒。出院后每個(gè)月門(mén)診定期隨訪1次,隨訪12個(gè)月,記錄終點(diǎn)事件ISR發(fā)生情況,參照《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南(2016)》指南[8]中關(guān)于ISR定義：與PCI后立即評(píng)估的管腔相比,12個(gè)月隨訪時(shí)支架植入段管腔狹窄≥50%。

1.4 質(zhì)量控制 嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn),確保病人資料真實(shí)可信,病人資料由專人收集并核對(duì),對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行平行雙錄入,保證數(shù)據(jù)輸入準(zhǔn)確無(wú)誤。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪結(jié)果 截至2021年11月1日,最終320例病人獲得隨訪,其中36例(11.25%)病人發(fā)生ISR作為ISR組,284例(88.75%)病人未發(fā)生ISR作為非ISR組。

2.2 兩組臨床資料比較 ISR組年齡、TG/HDL-C、HbA1c、TyG、hs-CRP水平及高脂血癥比例、糖尿病比例高于非ISR組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 隨機(jī)森林模型的變量重要程度分析 根據(jù)隨機(jī)森林模型預(yù)測(cè)精度平均下降值對(duì)隨機(jī)森林模型各變量的重要程度進(jìn)行排序,依次為T(mén)G/HDL-C、HbA1c、TyG、hs-CRP、糖尿病、高脂血癥、年齡。詳見(jiàn)圖1。

圖1 隨機(jī)森林模型中各特征的重要程度

2.4 隨機(jī)森林的集成分類(lèi)算法模型構(gòu)建 使用梯度提升回歸樹(shù)算法對(duì)隨機(jī)森林模型進(jìn)行分析,從199棵決策樹(shù)開(kāi)始,擴(kuò)展的隨機(jī)森林算法誤差(均方差)逐漸趨于平緩,表明隨機(jī)森林算法的泛化能力逐漸增強(qiáng)。詳見(jiàn)圖2。

圖2 決策樹(shù)數(shù)目與OOB估計(jì)平均值的關(guān)系

2.5 基于糖脂代謝的PCI病人ISR風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型效能 ROC曲線結(jié)果顯示,基于糖脂代謝的PCI病人ISR風(fēng)險(xiǎn)隨機(jī)森林預(yù)測(cè)模型的ROC曲線下面積(AUC)為0.916。詳見(jiàn)圖3。

圖3 基于糖脂代謝的PCI病人ISR風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的ROC曲線圖

3 討 論

PCI為介入心臟病學(xué)的技術(shù)革命性變化,該技術(shù)表現(xiàn)出較大的性能,可減少重復(fù)血管再生的必要性[9]。臨床研究表明,PCI的快速發(fā)展和血管內(nèi)超聲的廣泛應(yīng)用,使得PCI適應(yīng)證擴(kuò)大,ISR發(fā)生率隨之增加[10]。由于支架動(dòng)脈的易損性和內(nèi)皮再生的作用,支架部位具有明顯的新生內(nèi)膜增生,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、異位增殖和血管平滑肌細(xì)胞遷移及炎癥反應(yīng)等[11],在此過(guò)程中與炎癥密切相關(guān)的胰島素抵抗、血脂異常受到關(guān)注。循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)表明,脂質(zhì)代謝異常是冠心病的重要危險(xiǎn)因素,降脂治療后,60%～70%病人可能發(fā)生冠心病[12]。Han等[13]研究顯示,TG是心血管疾病病人血管硬化的關(guān)鍵因素之一。有研究顯示,TG/HDL-C比值可評(píng)估冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[14],提示TG/HDL-C可作為心血管疾病病人死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。低TG/HDL-C水平主要表現(xiàn)為大的、非致動(dòng)脈粥樣硬化的LDL-C顆粒;相反,高TG/HDL-C水平主要表現(xiàn)為小而致密的促動(dòng)脈粥樣硬化LDL-C顆粒,與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)。TG/HDL-C比值是血管變化[15]、胰島素抵抗[16]和高脂血癥[17]的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的標(biāo)志物。Caliskan等[18]一項(xiàng)研究中度冠心病風(fēng)險(xiǎn)受試者的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物與頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(cIMT)進(jìn)展之間的關(guān)聯(lián)研究中,TG/HDL-C比值可獨(dú)立預(yù)測(cè)cIMT進(jìn)展。本研究中ISR組TG/HDL-C比值較非ISR組高,且隨機(jī)森林預(yù)測(cè)模型顯示TG/HDL-C比值為排名首位的預(yù)測(cè)因素,說(shuō)明TG/HDL-C比值對(duì)預(yù)測(cè)ISR具有重要意義。與TG/HDL-C高水平時(shí),在脂質(zhì)交換和脂解過(guò)程中產(chǎn)生小而致密的LDL-C,可加重粥樣硬化,進(jìn)而增加ISR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。提示臨床重視脂代謝紊亂的控制和血脂異常的防治。

除脂代謝外,糖代謝水平在ISR中發(fā)揮著重要作用。TyG認(rèn)為是胰島素抵抗的標(biāo)志物[19]。隨著臨床研究深入,相關(guān)研究表明,TyG與高脂血癥[20]、動(dòng)脈粥樣硬化甚至動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[21]等心血管事件風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。相較于低TyG病人,高TyG病人更易罹患高脂血癥、糖尿病,對(duì)合并糖尿病病人,通過(guò)TyG可識(shí)別心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的病人;對(duì)未合并糖尿病病人,即使FPG已達(dá)到指南目標(biāo),通過(guò)TyG仍可識(shí)別心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的病人[22]。TyG不僅與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和鈣化的快速進(jìn)展呈正相關(guān),并且是穩(wěn)定性冠心病病人長(zhǎng)期預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究顯示,TyG與男性和女性的臂踝脈搏波速度和冠狀動(dòng)脈進(jìn)展測(cè)量的動(dòng)脈僵硬度相關(guān)[23]。本研究結(jié)果表明,TyG是ISR發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此推測(cè),TyG與各種心臟代謝危險(xiǎn)因素密切相關(guān),通過(guò)誘導(dǎo)炎癥、氧化應(yīng)激和代謝改變導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,可能解釋了這種關(guān)聯(lián)。

在糖代謝方面,高血糖可能與ISR發(fā)生發(fā)展有關(guān)。一項(xiàng)單中心、前瞻性研究表明,PCI術(shù)前糖尿病病人發(fā)生主要心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)高于非糖尿病病人[24]。一項(xiàng)回顧性研究表明,與血糖控制不佳的病人相比,在PCI非隨訪時(shí)血糖控制良好病人與主要不良心血管事件發(fā)生率降低相關(guān)[25]。本研究結(jié)果顯示,HbA1c水平可預(yù)測(cè)ISR發(fā)生,可能由高血糖直接或間接刺激活性氧、炎癥和代謝細(xì)胞因子產(chǎn)生,這些均不利于心肌和血管重塑。另有研究顯示,葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)與內(nèi)皮功能障礙和心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),內(nèi)皮功能障礙是ISR發(fā)生的重要預(yù)測(cè)因素[26]。內(nèi)皮功能障礙和延遲再內(nèi)皮化可能是高血糖條件下ISR發(fā)展的重要潛在機(jī)制。

本研究引入隨機(jī)森林算法,對(duì)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)中的混雜數(shù)據(jù)、缺失值或離群值及較高維度的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,通過(guò)多個(gè)決策樹(shù)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分類(lèi)及關(guān)聯(lián)性檢驗(yàn)、預(yù)測(cè)和解釋,這些處理不易出現(xiàn)過(guò)擬合,使預(yù)測(cè)的精度更高。本研究結(jié)果顯示,hs-CRP、糖尿病、高脂血癥、年齡是ISR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。以下原因可解釋本研究結(jié)果：①hs-CRP升高提示局部炎癥反應(yīng)增強(qiáng),激活血小板和纖維蛋白原招募到支架誘導(dǎo)的動(dòng)脈壁直接損傷中,進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊再狹窄,增加再狹窄風(fēng)險(xiǎn);②糖尿病病人可能存在晚期糖基化終末產(chǎn)物水平升高,活性氧增加,加速動(dòng)脈粥樣硬化,最終導(dǎo)致再狹窄;③高脂血癥導(dǎo)致血液黏稠度增加,使血小板、巨噬細(xì)胞等在血管內(nèi)膜表面沉積,刺激血管平滑肌細(xì)胞釋放生長(zhǎng)因子,導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖,增加再狹窄風(fēng)險(xiǎn);④老年病人動(dòng)脈壁較厚,抗凝能力下降,更易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化,導(dǎo)致再狹窄。繪制ROC曲線顯示,基于糖脂代謝的PCI病人ISR風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建的隨機(jī)森林預(yù)測(cè)模型的AUC為0.916,證實(shí)該預(yù)測(cè)模型應(yīng)用價(jià)值高。

綜上所述,TG/HDL-C、HbA1c、TyG、hs-CRP、糖尿病、高脂血癥、年齡在PCI病人ISR過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,基于TG/HDL-C、HbA1c、TyG的PCI病人ISR風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)森林預(yù)測(cè)模型對(duì)ISR風(fēng)險(xiǎn)具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。ISR是一個(gè)多環(huán)節(jié)、多因素共同參與的復(fù)雜過(guò)程。由于條件限制,本研究?jī)H收集PCI治療后數(shù)據(jù),未考慮到糖脂代謝水平的動(dòng)態(tài)性;其次,隨訪觀察時(shí)間有限,糖脂代謝水平對(duì)遠(yuǎn)期ISR的預(yù)示作用有待進(jìn)一步研究。