化療藥物心臟毒性風險的預測模型構建及效能評價

高倩男,高 雪,李 冉

近年來,化療是抗腫瘤治療的基礎,但化療所致心臟毒性難以避免[1]。臨床研究顯示,化療藥物介導的心臟毒性一旦發病,缺乏有效的治療手段,可危及病人生命,增加死亡風險[2]。評估化療藥物心臟毒性的潛在危險因素,盡早篩選高危病人,密切監測病人心功能,針對性地給予預防措施,使得腫瘤病人獲得更多收益。目前,臨床對早期心臟毒性尚無有效的監測方法,篩選化療藥物心臟毒性的危險因素、識別高危病人,成為近期腫瘤學科和心血管學科交叉領域的研究熱點。乳腺癌是目前嚴重危害女性健康的惡性腫瘤,化療是乳腺癌的主要療法之一,有研究顯示,化療藥物介導的心臟毒性是乳腺癌病人死亡的重要因素[3]。本研究選取乳腺癌病人作為研究對象,篩選化療藥物心臟毒性的危險因素,以期為化療藥物心臟毒性臨床的早期發現、早期診斷提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月—2020年1月我院腫瘤內科收治的173例乳腺癌病人為研究對象。納入標準：經穿刺活檢診斷為乳腺癌;女性;無遠處轉移;預計生存期>3年;病人知情同意參與本研究。排除標準：存在其他惡性腫瘤;精神疾病或認知功能障礙。

1.2 化療方案 TC方案：環磷酰胺藥物(環磷酰胺>75 mg/m2)聯合紫杉醇類藥物(多西他賽>75 mg/m2或紫杉醇2 175 mg/m2);AT方案：紫杉醇類藥物(多西他賽>75 mg/m2或紫杉醇>1 mg/m2)聯合中蒽環類藥物(吡柔比星≥50 mg/m2或表柔比星≥75 mg/m2);AC方案：中蒽環類藥物(吡柔比星≥50 mg/m2或表柔比星>75 mg/m2)和環磷酰胺(環磷酰胺>75 mg/m2),每個周期21 d,共4～6個周期。曲妥珠單抗靶向治療序貫方案：8 mg/kg曲妥珠單抗首次負荷劑量后,每3周維持量6mg/kg,曲妥珠單抗治療18次(療程均為1年)。

1.3 心臟毒性診斷標準 美國心功能評估委員會制定的化療藥物相關心臟毒性標準[4]：左室射血分數(LVEF)降低≥10%(且絕對值≤55%),伴發無癥狀的LVEF降低≥15%(且絕對值≤50%)或相關心力衰竭癥狀。

1.4 資料收集 通過醫院電子病例系統收集相關資料,包括年齡、婚姻狀況、生育史、體質指數(BMI)、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、腫瘤位置、臨床分期、輔助化療方案、曲妥珠單抗靶向治療、放療史、基線LVEF、基線心率、心電圖異常(以T波改變、ST段改變、QRS波改變及心律失常為標準)、非特異性ST段改變、心電圖異常次數(抗腫瘤治療期間,每周期至少1次心電圖檢查)。反復核查資料內容,采用雙人錄入EpiData 3.1軟件確定數據庫,數據錄入后邏輯查錯,剔除重復、錯誤、紕漏數據,確保數據的完整性和準確性。

2 結 果

2.1 化療藥物心臟毒性發生情況 隨訪至2021年1月,共168例乳腺癌病人完成隨訪,平均隨訪時間為13.2個月,最長隨訪時間為16個月。168例病人中,其中35例出現符合化療藥物心臟毒性事件,占20.83%(35/168)。35例病人中,LVEF降低(19.48±3.10)%,其中出現明顯胸悶癥狀病人3例,占8.57%(3/35),其余均無明顯胸悶不適感,主要表現為無癥狀的LVEF降低,且所有病人均未終止或暫停抗腫瘤藥物治療。

2.2 影響化療藥物心臟毒性的單因素分析 將168例乳腺癌病人根據是否發生心臟毒性分為毒性組(35例)和無毒性組(133例)。兩組糖尿病史、冠心病史、輔助化療方案、心電圖異常、非特異性ST段改變、心電圖異常次數、放療史、曲妥珠單抗靶向治療比較,差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 影響化療藥物心臟毒性的單因素分析

2.3 影響化療藥物心臟毒性的多因素Logistic回歸分析 將乳腺癌病人是否發生化療藥物心臟毒性作為因變量(否=0,是=1),將單因素分析中差異有統計學意義的因素作為自變量(賦值見表2),構建Logistic回歸模型。結果顯示,冠心病史、心電圖異常、心電圖異常次數、放療史及曲妥珠單抗靶向治療是化療藥物心臟毒性發生的危險因素(P<0.05)。詳見表3。

表2 變量賦值

表3 化療藥物心臟毒性的多因素Logistic回歸分析

2.4 基于Logistic回歸模型評價構建預測模型并評價其化療藥物心臟毒性的預測效能 評價Logistic回歸方程模型,似然比χ2=121.547,P<0.05,提示模型構建存在有統計學意義。Waldχ2=129.361,DF=7,P<0.05,表明方程系數存在顯著差異。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗顯示模型擬合效果良好,χ2=8.611,P>0.05。使用Stata 10.0軟件Predict pre1命令,將原始自變量冠心病史、心電圖異常、心電圖異常次數、放療史及曲妥珠單抗靶向治療經Logistic回歸模型擬合生成聯合預測因子,運用roctab sepsis pre1,d命令,列出聯合預測因子取不同值時對應的靈敏度、敏感度,取約登指數為最大值時聯合預測因子所對應的數值作為最佳臨界值,即0.192,ROC曲線下面積(AUC)為0.916,預測模型靈敏度為88.57%,特異度為79.70%。詳見圖1。

圖1 Logistic回歸模型對化療藥物心臟毒性事件的預測效能(A為ROC曲線圖;B為回歸分析的臨床效能)

3 討 論

化療藥物心臟毒性具有不可逆性和進展性,潛伏期較長,通常從第1次化療至癥狀表現至少需1年時間,增加治療難度,影響預后效果[5]。本研究結果顯示,168例乳腺癌病人,化療藥物心臟毒性發生率為20.83%,與鄭麗等[6]報道相近,表明乳腺癌化療存在心臟毒性風險,臨床對此需加以關注。

臨床實際工作中,乳腺癌病人化療是一種綜合性的治療,聯合應用輔助放療、藥物等多種對心臟具有不良影響的治療手段均可致使心臟毒性的發生更復雜[7]。查找分析引起化療藥物心臟毒性的影響因素,篩選識別高危病人,做好早預測、早診斷對減輕化療對癌癥病人的不良影響至關重要。本研究通過多因素Logistic回歸分析發現,放療是乳腺癌化療病人的獨立危險因素,且有放療史的乳腺癌化療病人發生心臟毒性的風險是無放療史病人的2.646倍。另有研究顯示,放療聯合曲妥珠單抗可增加心臟毒性風險[8]。目前,曲妥珠單抗靶向治療聯合乳腺癌放療的最大臨床試驗來源于N9831試驗,但試驗結果顯示二者的聯合未增加乳腺癌病人發生心臟毒性的風險[9]。動物實驗表明,放療和曲妥珠單抗之間具有一定的協同作用[10]。

放療介導的心臟毒性損傷從開始至出現臨床癥狀中位潛伏時間為3.2年[11]。目前,臨床研究隨訪時間在5年內,故對二者聯合的心臟安全性問題不足以得到準確結論。常規化療序貫曲妥珠單抗、放療聯合引發的心臟毒性損傷事件可能復雜多變,有待于進一步隨訪觀察。本研究結果顯示,曲妥珠單抗靶向治療是乳腺癌病人化療藥物心臟毒性的危險因素之一,臨床應用中需綜合考慮,選擇最優治療方案。以往研究顯示,曲妥珠單抗與蒽環類藥物聯合應用可顯著增加心臟毒性風險[12]。臨床治療中,為了減少或避免化療心臟毒性發生,對采用曲妥珠單抗治療病人,臨床醫師可避免其與蒽環類藥物聯合應用,多數以紫杉醇類藥物替代治療。多項報道證實,蒽環類藥物與曲妥珠單抗合用可顯著增強療效,避免蒽環類藥物使用削弱其治療效果[13-14]。蒽環類藥物造成的心臟毒性事件已被臨床認識,且心臟毒性損害程度與蒽環類藥物使用劑量有相關性。因此,臨床治療中,小劑量應用蒽環類藥物對化療病人的心臟是一種安全有效的選擇。目前對曲妥珠單抗靶向治療與蒽環類藥物聯合治療缺乏大規模的臨床觀察,二者的聯合使得心臟毒性機制更復雜,具體作用機制有待進一步研究證實。

本研究結果顯示,心電圖異常及心電圖異常次數是乳腺癌病人化療心臟毒性的影響因素,且隨心電異常次數增加,病人心臟毒性發生率明顯提高。一項橫斷面研究顯示,化療過程中,病人心電圖異常比例明顯增加,且化療開始后4周(即化療早期)可出現[15]。在心功能評估方面尤其是亞臨床心臟功能改變方面,心電圖具有其他心血管檢查無法替代的重要作用。20世紀70年代,有研究顯示,化療期間腫瘤病人心電圖異常變化與化療介導的心臟毒性事件存在明顯的相關性[16-17]。因此,在臨床化療過程中,應加強對病人的心電圖監測,及時發現心電圖異常,盡早做出科學、合理的應對措施。本研究結果顯示,31.43%的發生心臟毒性病人合并冠心病,明顯高于未發生心臟毒性病人(合并冠心病病人占13.53%),且冠心病是化療藥物心臟毒性的危險因素,原因可能在于化療藥物使得較為脆弱或已遭受損傷的心肌細胞承受更大的損傷負荷,對心臟自身修復機制造成直接影響,最終造成不可逆心功能損傷[18]。在此基礎上,為進一步證實構建的預測模型對化療藥物心臟毒性的預測價值,本研究運用Stata 10.0軟件中的Predict pre1命令對預測價值進行驗證,結果顯示,預測模型對化療藥物心臟毒性的靈敏度為88.57%,特異度為79.70%。可見,該模型對化療介導的心臟毒性具有良好的預測價值,可篩選鑒別高危因素,及時發現高危病人,盡早采取針對性干預措施并及時調整化療方案,降低心臟毒性風險,減輕對預后的不良影響。

綜上所述,乳腺癌化療病人存在心臟毒性風險,冠心病史、心電圖異常、心電圖異常次數、放療史及曲妥珠單抗靶向治療是其發生的影響因素,臨床對存在上述因素的病人需綜合考慮制定安全、有效、合理的化療方案,并積極采取針對性干預措施,以降低心臟毒性風險,減輕其損傷程度。心電圖異常和心電圖異常次數是心臟毒性的危險因素,且隨著心電圖異常次數增加,化療心臟毒性發生率逐漸升高,考慮心電圖可作為心臟毒性的獨立預測因子,但其可靠性仍需進一步深入探討。本研究納入的研究對象僅有乳腺癌1種腫瘤類型,今后工作中可擴大研究范圍,全面分析其他類型腫瘤病人化療介導的心臟毒性發生情況及其影響因素,使廣大腫瘤病人受益。