毒解溫通方對急性缺血性腦卒中氣虛血瘀證病人神經(jīng)細胞凋亡及血管內(nèi)皮新生的影響

彭書玲,付利然,竇晨輝,代景娜

急性缺血性腦卒中是臨床常見的腦血管疾病,是由于腦動脈閉塞導致腦組織梗死并伴有星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元損傷[1]。目前西醫(yī)多采用脫水降顱壓、抗血小板聚集、溶栓、抗凝、清除氧自由基、改善腦代謝、維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療,但效果不理想[2]。既往研究多數(shù)是關(guān)于腦卒中后遺癥期氣虛血瘀證型的報道,腦卒中急性期氣虛血瘀證型相關(guān)研究較少。中醫(yī)學理論認為,缺血性腦卒中的病因包括風、火、痰、瘀、氣、虛、毒,氣虛血瘀是基本病機,氣虛無力行血,導致脈絡瘀滯、清竅失養(yǎng)而發(fā)病。治則以益氣活血、化瘀解毒為法[3]。補陽還五湯具有補氣、活血、通絡之功效[4]。本研究以此方為基礎(chǔ)化裁得到毒解溫通方,觀察毒解溫通方對急性缺血性腦卒中氣虛血瘀證病人神經(jīng)細胞凋亡及血管內(nèi)皮新生的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年5月—2021年9月我院收治的急性缺血性腦卒中病人116例,采用隨機數(shù)字法分為對照組和觀察組。對照組58例,男30例,女28例;年齡47～69(62.36±3.46)歲;發(fā)病至就診時間0.5～4.5(3.34±0.42)h;病程1～14(5.23±1.24)d;梗死部位：腦葉24例,丘腦基底節(jié)區(qū)26例,腦干6例,小腦2例;合并癥：高血壓11例,高脂血癥17例,糖尿病8例;美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分(15.56±2.63)分。觀察組58例,男29例,女29例;年齡48～70(62.92±3.23)歲;發(fā)病至就診時間0.5～4.5(3.29±0.45)h;病程1～14(5.46±1.17)d;梗死部位：腦葉20例,丘腦基底節(jié)區(qū)28例,腦干7例,小腦3例;合并癥：高血壓13例,高脂血癥14例,糖尿病9例;NIHSS評分(15.71±2.43)分。兩組臨床資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入與排除標準 納入標準：西醫(yī)診斷符合《神經(jīng)病學》(第8版)[5]中急性缺血性腦卒中的相關(guān)標準;中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)內(nèi)科學》(第10版)[6]中氣虛血瘀證的辨證標準;年齡18～60歲;首次發(fā)病;病人或家屬知情同意,并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批。排除標準：由于心臟疾病合并心房顫動引起的腦栓塞;伴有出血性疾病;伴有重要臟器功能障礙;孕婦等特殊人群;出血性腦卒中;伴有免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤;對研究用藥成分過敏。

1.3 方法 對照組給予常規(guī)治療,包括低流量吸氧、控制血壓、血糖及維持水電解質(zhì)平衡等,口服阿司匹林(南京制藥廠有限公司生產(chǎn),國藥準字H32024219)每次100 mg,每日1次;尼莫地平(亞寶藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn),國藥準字H14022821)每次40 mg,每日3次;靜脈輸注依達拉奉(揚州制藥有限公司生產(chǎn),國藥準字H20110007)每次30 mg,每日2次。

觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予毒解溫通方,組方：黃芪30 g,當歸尾15 g,赤芍10 g,地龍10 g,川芎10 g,桃仁10 g,紅花10 g,生地黃15 g,黃柏10 g,丹皮10 g,知母10 g,梔子6 g,桂枝6 g,茯苓15 g。陰虛較甚者加西洋參;血瘀較甚者加三七粉。中藥每日1劑,水煎兩次,合并煎液300 mL,分早晚兩次溫服。于治療4周后評價兩組療效。

1.4 觀察指標 于治療前、治療4周后抽取病人空腹外周靜脈血5 mL,于取血后1 h離心處理,以3 500 r/min離心10 min,取血清采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、B細胞淋巴瘤-2基因(Bcl-2)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、半胱天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)、可溶性細胞凋亡因子(sFas)。檢測儀器：RT-96A型酶標儀(深圳邁瑞醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)),試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.5 評定標準 ①采用NIHSS評分[7]評定病人神經(jīng)功能缺損程度,滿分42分,得分越高提示神經(jīng)功能缺損越嚴重。神經(jīng)功能療效標準：基本痊愈為NIHSS評分0～1分;顯著進步為NIHSS評分下降≥8分;有效為NIHSS評分下降4～7分;無效為NIHSS評分下降<4分;惡化為NIHSS評分增加。②采用Barthel指數(shù)[8]評定病人日常生活能力,得分越低提示病人自理能力越差。③中醫(yī)證候積分：主證有半身不遂,口舌歪斜,言語不利,四肢麻木;次證有氣短乏力,面色晄白,肌膚甲錯,口唇紫暗;主證評分0～6分,次證評分0～3分,中醫(yī)證候積分與癥狀嚴重程度成正比。④采用改良Rankin量表[9]評定療效：有效為改良Rankin量表≤2分,無效為改良Rankin量表>2分。

1.6 不良反應 觀察兩組治療期間胃腸道不適、肝腎功能不全、心電圖異常等不良反應。

2 結(jié) 果

2.1 兩組細胞凋亡因子比較 治療前,兩組細胞凋亡因子比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,兩組BDNF、Bcl-2水平較治療前升高,Caspase-3、sFas水平較治療前下降,且觀察組BDNF、Bcl-2水平高于對照組,Caspase-3、sFas水平低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組細胞凋亡因子比較(±s)

2.2 兩組血管內(nèi)皮新生指標比較 治療前,兩組血管內(nèi)皮新生指標比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,兩組bFGF、PDGF水平較治療前升高,且觀察組高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血管內(nèi)皮新生指標比較(±s)

2.3 兩組NIHSS評分、Barthel指數(shù)評分、中醫(yī)證候積分比較 治療前,兩組NIHSS評分、Barthel指數(shù)評分、中醫(yī)證候積分比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后,兩組NIHSS評分和中醫(yī)證候較治療前均降低,Barthel指數(shù)評分較治療前升高,且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組NIHSS評分、Barthel指數(shù)評分、中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組改良Rankin量表療效比較 觀察組改良Rankin量表評定的有效率為86.21%(50/58),高于對照組的70.69%(41/58),差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5 兩組神經(jīng)功能療效比較 觀察組神經(jīng)功能總有效率為91.38%,高于對照組的75.86%,差異有統(tǒng)計意義(P=0.024)。詳見表4。

表4 兩組神經(jīng)功能療效比較

2.6 不良反應 兩組服藥期間未發(fā)生肝腎功能不全、心電圖異常等嚴重不良反應。

3 討 論

急性缺血性腦卒中是由腦動脈粥樣硬化、血流減少或中斷導致腦組織缺血缺氧性病變,病人發(fā)病率和致殘率均較高。流行病學調(diào)查顯示,我國每年腦卒中的發(fā)病率約為0.2%,男性發(fā)病率是女性的1.55倍,急性缺血性腦卒中病人中70%以上留有后遺癥,給病人生活質(zhì)量造成嚴重影響[10]。缺血性腦卒中發(fā)病機制復雜,動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥等因素均與病情有關(guān),此外種族、性別、年齡等也是缺血性腦卒中的影響因素[11]。缺血性腦卒中后繼發(fā)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)毒性、鈣超載、自由基損傷、炎癥性損傷,對腦細胞造成不可逆性損傷。常規(guī)西醫(yī)治療效果不佳[12]。

中醫(yī)學將缺血性腦卒中歸屬于“中風”“偏枯”“大厥”等范疇。中醫(yī)古籍《靈樞·海論》認為：“腦為髓之海”,氣虛血虛導致腦髓失養(yǎng)發(fā)為中風[13]。毒解溫通方中重用黃芪為君藥,功擅益氣固本、升舉陽氣。當歸尾活血破血、祛瘀止痛;赤芍清熱涼血、養(yǎng)血和營。二藥共為臣藥,可增強活血補血之效。佐以地龍搜風通絡、清熱定驚;川芎行氣活血、化瘀止痛;桃仁、紅花活血祛瘀、通經(jīng)止痛;生地黃清熱涼血、滋陰補血;黃柏清熱解毒、清退虛熱;丹皮清熱涼血、活血化瘀;知母補虛退熱、滋陰潤燥;梔子瀉火除煩、涼血解毒;桂枝溫通經(jīng)脈、助陽化氣;茯苓健脾滲濕、寧心安神。陰虛較甚者加西洋參以補氣養(yǎng)陰;血瘀較甚者加三七粉以活血化瘀。諸藥共奏益氣活血、化瘀解毒之功效[14-15]。

本研究結(jié)果顯示,觀察組NIHSS評分、中醫(yī)證候積分、改良Rankin量表評定的有效率、神經(jīng)功能總有效率、Barthel指數(shù)均優(yōu)于對照組。結(jié)果提示,毒解溫通方輔助治療急性缺血性腦卒中氣虛血瘀證可提高療效,減輕病人神經(jīng)功能缺損和殘障程度,提高生活自理能力。這是由于毒解溫通方中黃芪所含的多糖類及皂苷類成分可提高機體免疫功能,調(diào)節(jié)神經(jīng)功能,同時具有抗氧化、抗炎等藥理作用[16]。當歸尾所含的阿魏酸、川芎嗪可抑制血小板聚集、活化,阻止血栓形成,提高腦組織血流量,促進局部微循環(huán)[17]。地龍具有通絡、清熱、利尿、平喘的作用[18]。紅花所含的紅花黃色素可抑制血小板活化、聚集,發(fā)揮抗凝、溶栓的作用[19]。丹皮所含的丹皮酚具有中樞退熱、降壓等藥理作用,有助于控制缺血性腦卒中病人病情[20]。茯苓所含的茯苓多糖具有改善免疫功能的作用,同時茯苓素具有利尿、抗氧化、抗炎等藥理作用[21]。

BDNF、bFGF等均是神經(jīng)營養(yǎng)因子,可刺激內(nèi)皮細胞釋放基底膜降解酶,促進缺血區(qū)域血管新生,改善微循環(huán),修復損傷的神經(jīng)組織。PDGF是存在于血小板的肽類調(diào)節(jié)因子,可促進特定細胞的生長和損傷修復。Bcl-2是細胞存活促進因子,具有抑制細胞凋亡的作用。Caspase-3是細胞凋亡過程中的終末剪切酶,參與細胞凋亡過程。sFas是死亡受體途徑的關(guān)鍵調(diào)控分子,引起神經(jīng)細胞凋亡。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后BDNF、Bcl-2、bFGF、PDGF高于對照組,Caspase-3、sFas低于對照組。結(jié)果提示,毒解溫通方輔助治療急性缺血性腦卒中氣虛血瘀證可抑制神經(jīng)細胞凋亡,促進血管內(nèi)皮新生,這是其治療急性缺血性腦卒中的重要機制。

綜上所述,毒解溫通方輔助治療急性缺血性腦卒中氣虛血瘀證,通過抑制神經(jīng)細胞的凋亡,促進血管內(nèi)皮新生,改善病人預后。