血流感染患者萬古霉素血藥谷濃度變化情況及其相關因素研究

秦 儉 任文娟

河南宏力醫院藥學部,河南省長垣市 453400

血流感染是臨床上重癥感染性疾病之一,可導致患者出現驟發寒戰、高熱、呼吸急促等一系列嚴重的臨床癥狀,病情嚴重的患者甚至可引發休克、多器官功能衰竭等,病死風險較高,需及時治療[1-2]。萬古霉素是一種糖肽類抗生素,是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所致感染的一線方案,通過抑制細菌細胞壁合成,達到殺菌作用[3]。但萬古霉素存在耳腎毒性、治療窗窄、個體藥代動力學差異較大等局限性,且美國感染病協會 (Infectious Diseases Society of America,IDSA)指南中提出,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染治療效果與萬古霉素血藥谷濃度變化情況有關[4-5]。因此,監測血流感染患者萬古霉素血藥谷濃度變化情況并探尋誘發其血藥谷濃度變化的影響因素具有重要的臨床意義。基于此,本研究旨在分析血流感染患者萬古霉素血藥谷濃度變化情況及其相關因素,以期為提高血流感染患者治療效果,改善預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2021年1月—2022年8月期間我院收治的118例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所致的血流感染患者的病歷資料。其中男75例,女43例;年齡55～78歲,平均年齡(66.58±5.39)歲;體重指數(BMI)18.9～26.7kg/m2,平均BMI(22.80±2.13)kg/m2;基礎疾病：高血壓32例,糖尿病11例,高脂血癥7例。本研究符合醫學倫理學標準,且病歷資料調閱均獲得患者或其家屬的知情同意。

1.2 入選標準 (1)納入標準：①臨床資料完整;②萬古霉素療程≥3d;③萬古霉素治療期間至少檢測1次萬古霉素血藥谷濃度,且監測谷濃度在10～20mg/L范圍內。(2)排除標準：①精神疾病;②萬古霉素應用后未調整劑量或多次血藥谷濃度監測結果不在10～20mg/L范圍內;③中樞神經系統感染;④人類免疫缺乏病毒(HIV)陽性者;⑤存在其他類型致病菌感染者、血液透析或實施連續性腎臟替代治療的患者。

1.3 方法

1.3.1 萬古霉素給藥方案及穩態谷濃度監測：所有患者均靜脈滴注萬古霉素[浙江海正藥業股份有限公司,國藥準字H20084268,規格0.5g(50單位)]治療,5mg/ml,靜脈滴注速率<10mg/min。萬古霉素血藥谷濃度的監測方法：在第5劑給藥前30min采集所有患者的外周靜脈血3ml,采用全自動化學發光免疫分析儀(北京熱景生物技術有限公司,國械注準20173403157,型號：MQ60)測定萬古霉素穩態谷濃度、峰濃度,依據檢測結果調整給藥劑量及頻次,并在調整方案后第2劑給藥前30min再次測定血藥谷濃度。萬古霉素目標的血藥谷濃度在10～20mg/L范圍內。

1.3.2 臨床資料收集：收集所有患者的臨床資料：(1)一般資料：性別(男、女)、年齡(≥60歲,<60歲)、BMI(正常：18.5kg/m2≤BMI<24kg/m2,超重：24≤BMI<28kg/m2)、高血壓[未應用降壓藥情況下,非同天測量3次收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓≥90mmHg;是,否]、糖尿病(隨機血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7mmol/L或葡萄糖負荷試驗2h血糖≥11.1mmol/L;是,否)、高脂血癥[空腹血清總膽固醇(TC)≥6.2mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥4.1mmol/L,甘油三酯(TG)≥2.3mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0mmol/L,符合以上標準中1項及以上,即可判定為高脂血癥;是,否]、受教育程度(初中及以下、高中/中專及以上)、合并低蛋白血癥(血清總蛋白<60g/L或白蛋白<35g/L;是,否)、急性腎損傷(符合第9版《內科學》[6]中急性腎損傷的診斷要求;是,否)等。(2)實驗室指標：血清C反應蛋白(CRP)、外周血中性粒細胞計數、萬古霉素應用前尿素氮(BUN)、尿酸(UA)等。其中CRP水平采用酶聯免疫吸附法測定,BUN、UA采用全自動生化分析儀(上海科華實驗系統有限公司,滬械注準20172220195,型號：卓越300)測定。

2 結果

2.1 血流感染患者萬古霉素血藥谷濃度情況及達標情況 118例血流感染患者在萬古霉素使用期間共監測247次,平均血藥谷濃度為(17.53±4.71)mg/L,其中萬古霉素血藥谷濃度在<10mg/L的患者共20例,占16.95%,10～20mg/L的患者共79例,占66.95%,>20mg/L的患者共19例,占16.10%。

2.2 不同萬古霉素血藥谷濃度達標情況的血流感染患者臨床特征比較 不同萬古霉素血藥谷濃度達標情況的血流感染患者的性別、BMI、高血壓、糖尿病、高脂血癥、血清BUN、血清UA比較,差異無統計學意義(P>0.05);不同古霉素血藥谷濃度達標情況的血流感染患者的年齡、急性腎損傷、低蛋白血癥、CRP水平比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3 有序Logistic回歸分析 將血流感染患者萬古霉素血藥谷濃度達標情況作為因變量(1=<10mg/L、2=10～20mg/L、3=>20mg/L),將表1中差異有統計學意義的變量作為自變量納入有序Logistic回歸分析,排除協變量間的相互影響后,結果顯示,急性腎損傷、低蛋白血癥、CRP是血流感染患者萬古霉素血藥谷濃度不達標的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 有序Logistic回歸分析

3 討論

萬古霉素是臨床上治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌血流感染的重要抗菌藥物,但因萬古霉素存在治療指數小、不良反應大等問題,致使其在臨床治療中易發生血藥谷濃度不足影響治療效果或血藥谷濃度過高增加腎毒性、耳毒性等風險[7-8]。目前,指南[9]建議普通感染的成人患者,萬古霉素目標谷濃度維持在10～15mg/L,對于嚴重感染的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的成人患者,建議萬古霉素目標谷濃度維持10～20mg/L。而本研究觀察到118例血流感染患者萬古霉素血藥谷濃度不在10～20mg/L目標范圍內的占比達33.05%,仍處于較高水平。因此,研究血流感染患者萬古霉素血藥谷濃度變化情況并探究可能影響血藥谷濃度的因素意義重大。

本研究經有序Logistic回歸分析顯示,急性腎損傷、低蛋白血癥、CRP是血流感染患者萬古霉素血藥谷濃度不達標的危險因素。對上述影響因素進行逐一分析：(1)急性腎損傷：在賀春暉等人[10]的研究中提出,老年重癥感染患者萬古霉素血藥谷濃度與腎功能有關,且萬古霉素血藥谷濃度可直接影響患者腎功能。雖然上述研究主體為老年患者,且探討的是萬古霉素血藥谷濃度對腎功能的影響,但仍可提示患者腎功能與萬古霉素血藥谷濃度之間的關系。從上述研究中可推測腎功能損傷的患者可能會導致萬古霉素血藥谷濃度變化。萬古霉素在進入機體后,主要經腎臟代謝,藥物清除率與患者腎功能具有直接關系[11]。并發急性腎損傷的血流感染患者,其腎功能逐漸減低,腎小管清除率也逐漸降低,這可能導致其對萬古霉素的清除效果變弱,致使萬古霉素在機體內蓄積,從而使萬古霉素血藥谷濃度水平超出目標范圍[12-13]。對此建議,臨床上針對存在急性腎損傷的血流感染患者,應積極控制急性腎損傷病情,并增加患者萬古霉素血藥谷濃度監測頻次,并參照患者腎損傷標志物,結合臨床實際調整萬古霉素給藥劑量,以避免萬古霉素血藥谷濃度升高。(2)低蛋白血癥：萬古霉素在進入血液后會動態結合血漿蛋白,且結合物會不斷釋放游離藥物以維持血藥濃度[14]。而合并低蛋白血癥的患者,其血清白蛋白水平降低,會增加游離藥物含量,致使藥物不斷滲透至組織間隙中,進而增加分布容積,延長萬古霉素半衰期,從而致使其血藥谷濃度水平升高[15]。對此建議,臨床上針對合并低蛋白血癥的血流感染患者,應及時補充白蛋白,在制定萬古霉素用藥方案時,需考慮到該類患者藥物使用過程中高蛋白結合率藥物的高失敗率,并開展萬古霉素血藥谷濃度監測,以便調整萬古霉素用藥方案,維持其血藥谷濃度穩定。(3)CRP水平升高：CRP是臨床上評估炎癥反應的敏感性指標,其水平變化與機體炎癥反應程度具有密切相關性,血流感染患者的CRP水平過高,提示患者的感染程度較重[16]。而臨床上針對重度血流感染的患者可能會增加萬古霉素用藥劑量,而萬古霉素主要經腎臟代謝,大劑量的萬古霉素可能會加重腎臟負擔,致使患者出現腎功能損害,降低其對萬古霉素的清除速率,從而致使萬古霉素血藥谷濃度水平升高[17-18]。對此建議,臨床上針對重癥感染的血流感染患者,需增加萬古霉素血藥谷濃度監測頻次,并依據指南推薦調低給藥劑量,并嚴密監測患者的腎功能損傷標志物變化情況,以避免萬古霉素血藥谷濃度過高對患者腎功能造成損傷。

在鄒琪等人[19]的研究中提出年齡是影響萬古霉素血藥谷濃度的危險因素,而在本研究中年齡并非是血流感染患者萬古霉素血藥谷濃度變化的危險因素,分析其原因,可能與樣本量、病例來源等有關。未來可擴大樣本量及病例來源范圍,以進一步驗證年齡對血流感染患者萬古霉素血藥谷濃度的影響。

但本研究也存在一定的局限性,如本研究為回顧性研究,可能會存在萬古霉素抽樣時間不規范、選擇偏倚等問題,且本研究中并未對血流感染患者的病情程度進行界定,不能客觀反映萬古霉素血藥谷濃度在不同病情程度血流感染患者中的變化情況。此外,本研究僅從給藥方案探討了血流感染患者萬古霉素血藥谷濃度變化情況,并未涉及藥物方案調整后萬古霉素血藥谷濃度的變化情況,未來可進一步開展大樣本、多中心研究,并納入更多的影響因素,深入探討藥物調整前后血流感染患者萬古霉素血藥谷濃度變化情況及潛在的影響因素。

綜上所述,血流感染患者萬古霉素血藥谷濃度不達標率較高,其中急性腎損傷、低蛋白血癥、CRP水平可能會影響萬古霉素血藥谷濃度,臨床上應針對該類風險患者的綜合情況來調整萬古霉素的給藥劑量,為患者提供更加合理的個體化用藥方案。