1例表現為腎病綜合征的遲發型法布雷病

程 霞 張鵬偉 高佩娟 馬志剛

1 甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院,甘肅省蘭州市 730000; 2 甘肅省人民醫院腎病科

法布雷病(Fabry病)為一種罕見病,是由編碼α-半乳糖苷酶的GLA基因突變引起的X染色體連鎖性溶酶體貯積癥,以神經酰胺三己糖苷為主無法正常代謝,漸進性的沉積于人體各組織及器官如皮膚、心臟、腎臟、神經系統等,從而使機體產生一系列漸進性損害。其發病率低且臨床工作中極易誤診,本文報道了1例遲發型法布雷病并對該疾病進行文獻復習。

1 病例資料

患者男性,33歲,因發現蛋白尿6年收住入院。自訴入院6年前體檢時發現尿蛋白3+,偶伴少量泡沫尿,余無特殊不適。當時就診于某市三甲醫院查“白蛋白44g/L 尿素氮3.5μmol/L 血肌酐76.9μmol/L 24h尿蛋白4g(血脂及其他數據不詳),腎穿刺活檢示局灶硬化型”,診斷為腎病綜合征予以強的松、代文(纈沙坦)、來氟米特等藥物治療(強的松起始劑量50mg,服用5～6個月后逐漸停藥,時長為1年左右)。2015—2020年尿蛋白未見明顯轉陰,24h尿蛋白波動于0.5～3.5g之間。近1年尿蛋白較前加重,為行第2次腎組織活檢術收住我科。既往行腎穿刺活檢術、闌尾切除術。婚育史及家族史無特殊。入院查體：生命體征平穩,體格檢查未見異常。

輔助檢查：血清白蛋白39g/L,血清肌酐35.8μmol/L,膽固醇6.52mmol/L,甘油三酯2.04mmol/L,低密度膽固醇4.46mmol/L。24h尿蛋白定量：3.44g。SDS-尿蛋白電泳：尿中分子量蛋白88.7%,尿大分子量蛋白11.3%。血常規：血紅蛋白181g/L,血小板340×109/L。免疫功能：IgG 7.15g/L,IgM 2.98g/L。抗核抗體譜、抗磷脂酶A2受體抗體、抗腎小球基底膜抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳等均未見異常。心電圖示：竇性心律,電軸正常,異常心電圖 ST-T改變。腹部及泌尿系超聲：雙腎形態、大小、位置如常,左腎大小105mm×55mm,右腎大小117mm×68mm。雙腎實質回聲略增強,皮髓質界限尚清,內未見腫物影,余未見異常。心臟彩超：左房、右室增大,左室向心性肥厚,二尖瓣關閉不全(輕度),三尖瓣返流(輕度),左室收縮功能正常[EF(Teich)=66%,FS=36%]。

腎組織活檢：光鏡：可見8個腎小球,其中1個腎小球球性硬化,2個腎小球節段性硬化,其余腎小球系膜細胞和基質輕度彌漫性增生,足細胞明顯空泡變性。腎小管上皮細胞顆粒及空泡變性,個別腎小管基底膜增厚,管腔縮小,小灶狀萎縮,腎間質小灶狀炎癥細胞浸潤伴輕度纖維化,小動脈管壁增厚,管腔狹窄(見圖1)。特殊染色：剛果紅、氧化剛果紅、光鏡a：PAS,×200 b：PASM,×400 c：Masson,×400;足細胞明顯空泡變性,呈泡沫狀,腎小管上皮細胞顆粒及空泡變性紅“O”均為陰性。免疫熒光：IgG(-)、IgA(-)、IgM(+)、C3(-)、C1q(-)、kappa(-)、lambda(-)、PLA2R(-)、TSHD7A(-)。電鏡：毛細血管內皮細胞明顯空泡變性。腎小囊壁層細胞空泡變性,無明顯增生。腎小球基底膜節段性增厚,足突彌漫融合,部分足細胞空泡變性呈泡沫狀,次級溶酶體增多并見大量髓樣小體和斑馬小體(見圖2),未見電子致密物沉積。最后報告：高度疑為Fabry病腎病,建議臨床完善相關基因檢查。

圖1 腎組活檢

圖2 腎組活檢

溶酶體貯積癥檢驗示：α-Gal A為0.41(參考范圍2.4～17.65),結果提示α-Gal A低于正常值范圍,符合Fabry病的改變。

基因檢測：在GLA基因上檢測出1個c.902G>A(p.Arg301Gln)的半合子變異位點,此變異為錯義變異,在Clinvar數據庫中被收錄為致病變異,c.902G>A變異在男性中通常會導致遲發型Fabry病,患者在男性通常在成年期出現心律失常、左心室肥厚(LVH)或蛋白尿以及腎功能不全導致腎衰竭。

患者入院后給予纈沙坦膠囊(80mg,1次/d)聯合貝那普利(20mg,1次/d)降壓降尿蛋白及調脂等對癥支持治療。院外繼續口服上述藥物治療,2個月后24h尿蛋白定量為1.04g,復查心臟彩超示雙室肥厚、左室舒張功能減低(Ⅰ級),給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片100mg,2次/d改善心功能,目前該患者仍在我院門診隨訪中,隨著半乳糖苷酶在我國的上市,后期考慮給予半乳糖苷酶進行治療。

2 討論

法布雷病(Fabry disease,Fabry病)又稱“Aderson-Fabry病(Aderson-Fabry disease,AFD)”是一種罕見的X染色體連鎖性溶酶體貯積癥(LSDs)。主要由位于X染色體長臂中的Xq22編碼的α-半乳糖苷酶(α-Gal A)的GLA基因發生突變,使得α-Gal A的活性下降或功能喪失,導致溶酶體內的鞘糖脂,尤其以神經酰胺三己糖苷(Gb3)為主無法正常代謝,漸進性的沉積于人體各組織及器官如皮膚、心臟、腎臟、神經系統等,從而造成機體產生一系列漸進性損害[1-3]。患者可以出現四肢神經性疼痛、少汗、皮膚血管角質瘤(以坐浴區多見)、心室肥厚、腦卒中、蛋白尿、嚴重者腎功能不全等[4]。有數據表明,該病在國外的發病率為1/40 000～1/170 000,在國內尚無人群患病率的統計數據,上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院曾報道,在終末期腎衰透析患者中此病的患病率可達0.12%,在意大利,新生兒篩查的發病率為1∶3 100,而在臺灣,這一比率可達1∶1 500[1,4]。這表明這一疾病的診斷可能被大多數人忽視,主要與其多樣的臨床表型相關,目前已知的GLA基因突變已經有1 000多種,基因型與表型之間的關系極其復雜,因為同一基因表型可能導致不同的臨床表現,因此該病在臨床上的誤診率及漏診率均較高。

已知的Fabry病主要有經典型和遲發型兩種臨床表型。經典型主要發生在α-Gal A活性低于1%的男性中,遲發型主要發生在α-Gal A活性高于1%的女性和男性中。由于Fabry病為X連鎖性疾病,通常情況下,男性雜合子表現更為嚴重,女性起病一般較晚,表現更多樣化,進展也更為緩慢。經典型的診斷標準為GLA基因發生突變、α-Gal A≤標準值的5%、出現一個或多個Fabry病的經典表現如少汗、肢端疼痛、感覺異常、血管角質瘤等[5-6]。在僅有GLA基因發生突變時,而沒有上述經典型的臨床表現時歸于遲發型。

在經典的亞型中血管內皮細胞中會有明顯的鞘糖脂沉積,出現皮膚血管角質瘤、肢端感覺異常、少汗癥等。隨著疾病的進展將會出現心臟和腎臟的受累,出現心室肥厚、蛋白尿等。值得注意的是,腎臟的表現一般與殘存酶活性相關,國外曾有一項研究表明,酶活性低于1%時,在22歲便可診斷為該病,當酶活性在1%～7%時,這一診斷年齡可推遲至47歲[6]。此外,Gb3可以累及幾乎所有的腎臟細胞中,如內皮細胞、系膜細胞、足細胞以及腎小管細胞,尤以足細胞為主,因此Fabry病可導致腎小球、血管、腎小管性疾病。蛋白尿的發生主要與Gb3沉積于足細胞、系膜細胞和內皮細胞,最終導致基底膜增厚和腎小球硬化有關[6-8]。足細胞是終末分化的細胞,意味著不可再生,當足細胞受損甚至是丟失時將會導致蛋白尿的加重,嚴重時發展為慢性腎臟病。

Fabry病對腎組織的累及程度主要以腎活檢來確診,光鏡下可出現足細胞的空泡化、泡沫樣改變,電鏡下出現髓樣小體或斑馬體是Fabry腎病的典型病理表現[7]。在40%～60%的Fabry病患者中,還會出現心臟受累包括左心室肥厚、心肌缺血、心律失常等,收縮功能將在很大程度上會保留,主要以舒張功能受損為主[8]。

本例患者在入院時心臟彩超提示：左心室肥厚、左室收縮功能正常,在出院2個月后隨診時心臟彩超示：雙室肥厚、左室舒張功能減低(Ⅰ級),這與上述Fabry病對心臟受累的特點相契合。此外,該患者并沒有出現經典的臨床表現及體征,也無相關陽性家族史,院外6年的治療期間僅存在單純的蛋白尿,入我院再次行腎組織活檢后報告提示高度懷疑Fabry病。隨后進行了α-半乳糖苷酶活性的測定及基因檢測,其c.902G>A變異在男性中通常會導致遲發型Fabry病,通常在成年期出現心律失常、左心室肥厚(LVH)或蛋白尿以及腎功能不全導致腎衰竭。故結合上述臨床病史、臨床表現及相關檢查結果該患者最終明確診斷為遲發型Fabry病。經給予降壓、降尿蛋白及調脂等對癥治療2個月后尿蛋白較入院時減輕,在后期的隨訪過程中,復查心臟彩超出現雙室肥厚、左室舒張功能減低,給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片改善心功能,隨著該病納入醫保目錄,后期擬給予半乳糖苷酶進行特異性治療。由于Fabry病會導致多系統改變,其臨床表現缺乏特異性,因此臨床誤診率極高。當臨床病例中出現原因不明的蛋白尿或慢性腎臟病時我們需要考慮到這一疾病的可能,同時臨床工作中腎組織活檢術將對我們診斷一些原因不明性腎病具有重要的指導意義。