中醫藥聯合免疫療法治療晚期肺鱗癌1例

王瑞立 陳云鳳

1 成都中醫藥大學,四川省成都市 610075; 2 成都市第一人民醫院

隨著醫藥科學的不斷發展,免疫治療進入了人們的視野,關于其開展的一系列臨床研究為晚期非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的治療帶來了新的思路[1-3]。但在臨床實際應用中,免疫相關不良事件(Immune-related adverse events,ir-AEs)的發生也不容忽視[4]。因此應用中醫辨證論治聯合免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療晚期NSCLC患者,臨床在獲益的同時可減少其不良反應。本文報道1例中醫藥綜合治療方案聯合度伐利尤單抗及TP化療方案治療的老年性晚期肺鱗癌(Squamous cell lung cancer,SQCLC)患者,截至投稿時患者病情穩定,耐受性良好,臨床獲益明顯。

1 病例資料

患者男,63歲,既往“慢阻肺、高血壓、肺結核”病史。患者4年前出現反復咳嗽咳痰,于外院明確診斷為“慢阻肺”,患者未接受規范治療,每次癥狀加重時自服抗生素可好轉。2020年10月份患者咳嗽咳痰、喘息氣促再次加重,遂就診于當地醫院,完善相關檢查后診斷為“左側氣胸、雙肺占位、慢性阻塞性肺病、高血壓病3級 高危”等,經胸腔閉式引流、抗感染、解痙平喘等對癥治療后患者癥狀明顯緩解,氣胸基本復張,但仍有咳嗽咳痰故再次于我院就診。2020年10月13日完善胸部平掃+增強CT(見圖1)提示：右肺下葉軟組織占位,考慮腫瘤性病變可能性大;肺門及縱隔淋巴結轉移;胸椎骨質密度欠均勻,多個椎體局灶稍高密度影,轉移待排;右上胸膜局部結節樣增厚;雙肺另見數個結節,性質待定。雙肺呈“慢支炎、肺氣腫”樣改變,少許肺大泡形成;雙肺少許慢性炎性灶。故于10月14日行EBUS-TBNA術,EBUS提示4組、7組淋巴結區見3cm×3cm、3cm×3.5cm大小超聲低密度影,于上述2處行EBUS-TBNA各2次,標本可。將取材標本送檢,查見惡性上皮源性腫瘤,結合免疫組化及組織形態學,支持為非小細胞肺癌,傾向鱗狀細胞癌。肺癌組織標本基因檢測結果提示：EGFR、ALK、ROS1、BRAF均為(-),TMB 25.92個突變/Mb,PD-L1 TPS 0%。2020年11月26日患者完善PET-CT,結合上述檢查明確診斷為“右肺下葉鱗癌伴縱隔淋巴結、多發骨轉移cT2aN3M0 ⅢB期”。經與患方溝通于2020年11月30日開始行TP化療,白蛋白紫杉醇260mg/m2,400mg ivgtt d1+順鉑75mg/m2(總量分3d)40mg ivgtt d1～3 q3w。在患者進行第3周期的化療時,同時予以度伐利尤單抗620mg免疫治療。截至2022年2月18日患者共行TP方案化療5個周期,度伐利尤單抗620mg免疫治療13個周期,其間定期復查胸部CT(見圖2～6)。最佳療效評價：PR。

圖1 2020年10月13日胸部CT 圖2 2021年1月19日胸部CT

圖3 2021年3月22日胸部CT 圖4 2021年5月5日胸部CT

圖5 2021年10月17日胸部CT 圖6 2022年1月14日胸部CT

在上述化療+免疫治療的過程中,患者不可避免地出現了骨髓抑制、消化道反應、皮膚瘙癢、雙下肢酸脹疼痛等化療和免疫治療所帶來的不良反應,甚至影響了化療方案的如期進行。而在后續治療中,將中醫藥治療方案加入其中,采用中西醫結合治療的方案大大減輕了患者的不良反應,提高了患者化療和免疫治療的耐受性,同時也改善了患者的生活質量,提高了患者治療的信心與依從性。具體來說,在注射劑方面,先后使用了康萊特注射液、康艾注射液;在口服藥物方面,使用了地榆升白片、楂術平胃片等藥物。此外,根據中醫辨證論治通過望聞問切也為患者開具了中草藥湯劑口服,中醫藥治療貫穿其后續的治療。在接下來的篇幅中,將逐一討論每項治療措施,以期為同道提供參考。

2 討論

靶向治療為晚期NSCLC患者帶來了福音,但是針對無基因突變的患者來說獲益仍不甚理想,所幸免疫治療的出現打開了晚期肺癌治療的新局面,帶來了新希望。在免疫治療的過程中,程序性死亡受體1(PD-1)是一種免疫抑制分子,其通過與細胞程序性死亡—配體 1(PD-L1)結合啟動T細胞程序性死亡,從而使腫瘤細胞獲得免疫逃逸,而抑制其二者的結合可以避免腫瘤細胞的免疫逃逸,使人體自身免疫系統能夠識別并殺傷腫瘤細胞[5]。在肺癌免疫治療的系列研究中,KEYNOTE-001[6]、KEYNOTE-010[2]、KEYNOTE-024[1]等證實,PD-L1≥50%人群可以從一線免疫單藥獲得更好的無進展生存時間(PFS),提高疾病控制率(DCR),而針對PD-L1低表達甚至不表達的患者,聯用或不聯用傳統抗腫瘤療法均較之前可獲得更好的臨床獲益。在本次病例報告中,患者使用的度伐利尤單抗是中國第一個上市的PD-L1抑制劑,它是一種選擇性、高親和力人源化免疫球蛋白G1型單克隆抗體,能阻斷PD-L1與PD-1及CD80的結合,從而使得T細胞能夠識別和殺滅腫瘤細胞,針對該類不可切除的Ⅲ期NSCLC患者開展了PACIFIC研究,它是首個評估ICIs用于該類患者療效的隨機對照Ⅲ期臨床研究,其研究結果直接改變了不可切除的Ⅲ期治療模式,4年總生存時間(OS)率高達50%[7-8]。TP化療方案在此不再贅述。

在中醫藥治療方面,將從以下三個方面展開闡述：第一,靜脈輸液。在抗腫瘤中成藥注射劑的使用中,選擇了攻補兼施類中的康萊特注射液和康艾注射液。康萊特注射液的主要有效成分為薏苡仁油,配以大豆磷脂、注射用甘油制成水包油型白色乳狀液體,其可用于治療不宜手術的氣陰兩虛、脾虛濕困型非小細胞肺癌;康艾注射液是由人參、黃芪、苦參素的提取物為主要成分,具有補中益氣、清熱利濕、散結止痛的功效。先后使用這兩類中成藥注射液,在攻邪的同時注意顧護患者的正氣,起到攻邪不傷正的作用。關于此兩種藥也開展了很多的臨床研究,其中,劉麗英[9]進行的相關研究顯示化療與康萊特注射液聯合治療肺癌,可加快癌變組織內部癌細胞凋亡速度,有效抑制癌細胞增殖。第二,口服中成藥。在患者化療和免疫治療的過程中,出現了骨髓抑制,除了傳統使用重組人粒細胞刺激因子注射液之外,筆者也給患者使用了地榆升白片,它是由地榆單味藥加工制成的片劑,其有提升外周血白細胞與血小板水平的作用, 同時可刺激骨髓持續造血, 促進造血干細胞的增殖與分化。楂術平胃片為我院的院內制劑,其主要作用為寬中導滯,用于中脘痞脹、食少噯氣等。本例患者化療后食欲低下、不思飲食,予以楂術平胃片可健脾益氣、行氣散瘀,患者服用之后飲食轉佳,從而為后續的治療奠定了良好的基礎。第三,口服中藥湯劑。患者所口服的中藥湯劑均為四川省名中醫陳云鳳所開具,根據整體觀念與辨證論治,以二陳湯合三子養親湯加減所成,患者咳嗽咳痰、氣短喘息,便干尿黃,舌紅苔薄白脈滑,處方如下：法半夏15g、陳皮10g、茯苓10g、甘草6g、炒紫蘇子10g、炒芥子15g、太子參30g、山茱萸30g、山藥30g、矮地茶30g、獨活15g、桑寄生30g、竹茹30g、白術15g、姜厚樸15g、藿香15g、佩蘭10g;后續患者出現了化療與免疫治療的不良反應,咳嗽咳痰減輕,但出現了手指麻木、膝關節疼痛、足膝酸軟等癥狀,在保留了法半夏10g、陳皮10g、茯苓15g、甘草6g、炒紫蘇子10g、炒芥子15g的基礎之上,新加麩炒白術15g、雞血藤30g、絲瓜絡30g、薏苡仁30g、知母15g、獨活15g、桑寄生30g、桃仁10g、山茱萸30g、威靈仙15g、桑枝30g。患者自訴服藥后上述癥狀明顯好轉;在接下來的治療中,患者感覺乏力、納差、精神萎靡,小便黃赤、大便干結,在基礎方之上新加太子參30g、麥冬15g、五味子10g、竹茹30g、雞血藤30g、絲瓜絡30g、矮地茶30g、麩炒白術15g、當歸10g、黃芪30g等。后續根據患者的疾病變化分別又給予了多次的方劑調整,患者自覺狀態良好。

目前,患者病情穩定,繼續規律隨訪中。