與痤瘡相關(guān)的化妝品研究進(jìn)展

蔡潔文，魯 莎，劉馨鎂，席麗艷

（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院皮膚科，廣東 廣州 510000）

痤瘡一直是全球重點(diǎn)關(guān)注的話(huà)題，在幾乎所有國(guó)家，痤瘡的負(fù)擔(dān)率都在持續(xù)增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在過(guò)去30 年間痤瘡發(fā)病例數(shù)增加了47.9%，全球痤瘡發(fā)病例數(shù)從1990 年的7970 萬(wàn)例增加到2019 年的1.174億例［1］。痤瘡主要發(fā)生在毛囊皮脂腺單位，其發(fā)病因素極其復(fù)雜，經(jīng)近年流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，家族病史、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）、皮膚類(lèi)型、飲食、激素水平、化妝品等因素對(duì)痤瘡癥狀表現(xiàn)和嚴(yán)重程度起著不可忽視的作用［2］。隨著市面上出現(xiàn)化妝品的種類(lèi)及功效性成分越發(fā)復(fù)雜，人們把焦點(diǎn)聚集到化妝品上，但對(duì)于化妝品是否與痤瘡的發(fā)生相關(guān)及其對(duì)痤瘡發(fā)生嚴(yán)重程度的影響尚未明確。本文基于痤瘡與化妝品的相關(guān)性，梳理和總結(jié)了國(guó)內(nèi)外對(duì)此問(wèn)題的研究，分別從化妝品的基本概念及其分類(lèi)、化妝品輔助治療以及致痤瘡機(jī)制、化妝品成分與痤瘡相關(guān)性的檢測(cè)方法3 個(gè)方面展開(kāi)闡述。

1 化妝品的基本概念及其分類(lèi)

化妝品指有清潔、保護(hù)、美化、修飾等作用的日用化學(xué)工業(yè)產(chǎn)品，使用的方法包括涂抹、噴灑等，產(chǎn)品類(lèi)型有洗發(fā)水、牙膏、除臭劑、化妝品、香水、護(hù)膚品等［3］。根據(jù)化妝品對(duì)痤瘡的雙向作用，我們?cè)诖宋恼轮袑⒒瘖y品劃分為致痤瘡傾向的化妝品和輔助治療痤瘡的化妝品展開(kāi)論述。

1.1 致痤瘡傾向的化妝品 Kligman 等人［4］將由化妝品為病因引起的痤瘡命名為化妝品性痤瘡（Acne cosmetica），該研究發(fā)現(xiàn)化妝品中常見(jiàn)的成分會(huì)引起閉合性粉刺，包括羊毛脂、凡士林以及硬脂酸丁酯、月桂醇、油酸等化學(xué)成分。Shawn 等人［5］同樣在兔耳模型上測(cè)定出棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸丁酯等化學(xué)成分具有致痤瘡傾向，提議美國(guó)化妝品、盥洗品和芳香品協(xié)會(huì)（cosmetic toiletry and fragrance association，CTFA）、化妝品成分審查和醫(yī)生應(yīng)向消費(fèi)者提供此類(lèi)產(chǎn)品的成分信息。

1.2 輔助治療痤瘡的化妝品 用以輔助治療痤瘡的化妝品統(tǒng)稱(chēng)為醫(yī)學(xué)護(hù)膚品（Dermocosmetics），由Kligman 于1984 年提出，是界于化妝品和皮膚科外用藥物之間的一類(lèi)新產(chǎn)品［4］。醫(yī)學(xué)護(hù)膚品被認(rèn)為是有效的痤瘡輔助治療劑，可以通過(guò)針對(duì)痤瘡的致病因素進(jìn)行輔助治療或合用于其他治療方法提供協(xié)同效應(yīng)，已被證明可以改善痤瘡的臨床癥狀［5］。此外，痤瘡藥物與醫(yī)學(xué)護(hù)膚品配合使用可能會(huì)最大程度地減少痤瘡藥物（例如皮膚刺激）的副作用［6］。

2 化妝品輔助治療及致痤瘡機(jī)制

2.1 醫(yī)學(xué)護(hù)膚品輔助治療痤瘡的機(jī)制 痤瘡的發(fā)病主要與遺傳、雄激素誘導(dǎo)的皮脂大量分泌、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化、痤瘡丙酸桿菌繁殖、免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)［9，10］。醫(yī)學(xué)護(hù)膚品輔助治療的的機(jī)制有三：其一，醫(yī)學(xué)護(hù)膚品中的化學(xué)成分可以靶向作用于痤瘡的四大發(fā)病機(jī)制（毛囊及皮脂腺導(dǎo)管上皮的過(guò)度角化、皮脂腺大量分泌、微生物的定植、炎癥和免疫反應(yīng)），從而有效治療痤瘡［7］。其二，醫(yī)學(xué)護(hù)膚品可最大程度減少痤瘡藥物使用后皮膚紅腫、脫皮等副作用的出現(xiàn)，故常被作為與痤瘡藥物聯(lián)合治療的選擇之一［7］。其三，醫(yī)學(xué)護(hù)膚品可用于維持皮膚狀態(tài)并減少痤瘡皮疹的發(fā)生，從而起到防止復(fù)發(fā)的作用［7］。根據(jù)不同作用機(jī)制將醫(yī)學(xué)護(hù)膚品中的化學(xué)成分歸類(lèi)成推薦使用清單，見(jiàn)表1。下文我們將會(huì)根據(jù)醫(yī)學(xué)護(hù)膚品的作用機(jī)制進(jìn)行分類(lèi)介紹。

表1 推薦使用清單

2.1.1 抑制皮脂分泌 皮脂腺的增生及脂質(zhì)的分泌是痤瘡發(fā)病的重要致病因素，如何有效調(diào)節(jié)皮脂的分泌是治療痤瘡的關(guān)鍵點(diǎn)。使用含抑制皮脂分泌成分的醫(yī)學(xué)護(hù)膚品，可有效減少皮膚表面油脂的生成，達(dá)到減少痤瘡的療效［8］。研究證明一些抗氧化劑具有抑制皮脂分泌的功能，例如煙酰胺、富勒烯、抗壞血酸磷酸酯鈉（Sodium L-ascorbyl-2-phosphate）和表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate）［7］。煙酰胺屬于B 族維生素衍生品，不僅可以有效地抑制皮脂的產(chǎn)生，還有抗炎和改善皮膚表皮屏障通透性的作用［8，9］。

2.1.2 抑制異常角化 痤瘡形成的原因之一是異常角化，痤瘡患者毛囊皮脂腺導(dǎo)管角質(zhì)形成細(xì)胞的增生和角質(zhì)形成細(xì)胞的分離不足或粘性增加，使形成的角化細(xì)胞在毛囊皮脂腺導(dǎo)管中堵塞，無(wú)法排出而形成粉刺［8］。因此可以使用具有抑制異常角化作用的成分治療痤瘡，如α-羥基酸、水楊酸、脂羥基酸、視黃醇類(lèi)產(chǎn)品和亞油酸。α-羥基酸除了可以使角質(zhì)層變薄外，還可以起到增加表皮厚度、分散基底層的黑色素分布和促進(jìn)膠原蛋白合成的作用［8］。乙醇酸是最常見(jiàn)的α-羥基酸。Christoph Abel 等進(jìn)行的一項(xiàng)單中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果顯示，使用10%乙醇酸單藥治療輕度痤瘡90d，其治療效果明顯優(yōu)于安慰劑［10］。水楊酸是一種有治療痤瘡作用的脂溶性的有機(jī)酸。Bikash Ranjan Kar 等學(xué)者對(duì)60 例中重度痤瘡患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，治療16 周后，口服異維A酸聯(lián)合20%水楊酸（病變數(shù)量減少93%）比單獨(dú)使用口服異維A 酸（病變數(shù)量減少73%）有效［11］。

2.1.3 抑制痤瘡丙酸桿菌定植 以痤瘡丙酸桿菌為主的細(xì)菌可以將甘油三酯通過(guò)水解轉(zhuǎn)化為游離脂肪酸，其感染可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞等釋放炎癥因子，進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生［12］。抗菌劑根據(jù)各種細(xì)菌的生理特性進(jìn)行抑制、殺傷，從而起到治療痤瘡的作用。此類(lèi)化學(xué)成分包括過(guò)氧化苯甲酰、槐糖脂、癸二醇、茶樹(shù)油、視黃醛等。過(guò)氧化苯甲酰可通過(guò)緩慢釋放出新生態(tài)氧和苯甲酸，進(jìn)而殺滅痤瘡丙酸桿菌，使用至今尚未出現(xiàn)對(duì)該成分的耐藥性痤瘡丙酸桿菌，另外過(guò)氧化苯甲酰具有抗炎及輕度溶解粉刺作用，是炎性痤瘡的首選外用抗菌藥物［9］。槐糖脂（sophorolipid）具有抗粘附和殺菌特性，可用作抗菌劑防止或消除不同病原體的污染。研究發(fā)現(xiàn)，槐糖脂可對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌有抑制作用［13］。一項(xiàng)為期9 周的雙盲，隨機(jī)，對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，使用1，2-癸二醇（1，2-decanediol）治療后，與對(duì)照組相比患者病變數(shù)量、痤瘡丙酸桿菌定植數(shù)量均得到明顯改善［14］。茶樹(shù)油具有抗菌和抗炎活性，其副作用少且輕，可以選擇性用于輕度至中度的痤瘡治療［15］。

2.1.4 抑制炎癥反應(yīng) 痤瘡的本質(zhì)是一種炎性反應(yīng)，開(kāi)始于毛囊口角化、微粉刺形成之前，痤瘡損傷發(fā)生始于炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)貫穿于痤瘡發(fā)展的始終，也突顯了抗炎在醫(yī)學(xué)護(hù)膚品中的重要性。常見(jiàn)的抗炎成分如煙酰胺、亞麻酸和鋅等。煙酰胺不僅可以有效控制皮脂的產(chǎn)生和改善皮膚表皮屏障通透性，還可以通過(guò)顯著下調(diào)IL-6、IL-10、MCP-1 和TNF-α mRNA表達(dá)來(lái)達(dá)到抗炎的作用［16］。銀杏葉提取物可以通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 和促炎細(xì)胞因子（TNF-α，IL-1α，1L-6）來(lái)達(dá)到抗氧化和抗炎的作用［17］。發(fā)酵乳桿菌（Lactobacillus-fermented chamaecyparis obtusa，LFCO）和茶樹(shù)油（Tea tree oil，TTO）都具有較強(qiáng)的抗炎功效，在一項(xiàng)臨床藥物試驗(yàn)中對(duì)比了發(fā)酵乳桿菌和茶樹(shù)油的功效，LFCO 治療側(cè)的炎癥性皮損減少多于TTO 治療側(cè)，且NF-κB 表達(dá)在LFCO側(cè)較早出現(xiàn)降低，包括IL-1a、IL-8、胰島素樣生長(zhǎng)因子1 受體和甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1 的蛋白表達(dá)均出現(xiàn)降低，結(jié)果表明LFCO 的抗炎作用優(yōu)于TTO［11］。

此外，LFCO 還具有減少皮膚紅斑、修復(fù)皮膚屏障和調(diào)節(jié)皮膚菌群失調(diào)的作用［18］。表皮生長(zhǎng)因子同樣能達(dá)到有效抗炎的療效，同時(shí)能減少皮脂分泌，與安慰劑對(duì)照組相比，在應(yīng)用表皮生長(zhǎng)因子后炎癥性皮損數(shù)量和非炎癥性皮損都有不同程度的降低［19］。

2.2 化妝品致痤瘡的機(jī)制 多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)化妝品可致毛囊炎癥反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為非炎癥性的微小閉合粉刺，偶發(fā)丘疹和膿皰［20］，可作為化妝品致痤瘡發(fā)生的最早依據(jù)，但具體發(fā)病機(jī)制尚未明確。學(xué)者發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)患者皮疹處有皮脂腺導(dǎo)管狹窄堵塞和角質(zhì)堆積的特點(diǎn)［4］，與痤瘡發(fā)病機(jī)制類(lèi)似；也有學(xué)者認(rèn)為在使用化妝品或?qū)ζつw進(jìn)行摩擦、壓力刺激時(shí)會(huì)使皮脂腺導(dǎo)管內(nèi)壓力增加，引起導(dǎo)管破裂、脂質(zhì)滲出而導(dǎo)致痤瘡的發(fā)生［24］。

其次，化妝品使用不當(dāng)可能通過(guò)改變皮膚屏障和微生物群引起皮膚炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致痤瘡的發(fā)生。例如不正確的護(hù)膚方式、堿性肥皂的使用等［7］。研究表明，痤瘡患者在使用堿性肥皂后，皮膚pH 值增加及誘導(dǎo)皮膚角質(zhì)層膨脹，從而增強(qiáng)表面活性劑對(duì)更深層皮膚的滲透并破壞皮膚屏障［22，23］，使皮膚屏障受損并出現(xiàn)紅斑、鱗屑、干裂等副作用［21］。故建議選擇使用接近正常皮膚pH 值的清潔劑，從而減少清潔劑對(duì)皮膚的刺激性［8］。另外，部分患者每天多次使用清潔劑來(lái)清潔皮膚，但皮膚過(guò)度清潔的方式會(huì)導(dǎo)致皮膚表面的細(xì)胞間脂質(zhì)和親脂性物質(zhì)丟失，以致皮膚屏障的破壞［22］。故合適的洗臉頻次可顯著改善開(kāi)放性粉刺和非炎癥性病變總數(shù)的作用［23］，研究建議每天洗臉的頻率為2 次。

3 化妝品成分與痤瘡相關(guān)性的檢測(cè)方法

自1972 年Kligman 等建立了化妝品性痤瘡的基本概念，將青春期后發(fā)生的痤瘡患者與其使用的化妝品包含的某些成分配方聯(lián)系起來(lái)［4］。旨在對(duì)痤瘡輔助治療藥物研發(fā)、日常化妝品開(kāi)發(fā)提供重要參考依據(jù)。其后，不斷有研究開(kāi)發(fā)能夠用于檢驗(yàn)致痤瘡成分的動(dòng)物模型，進(jìn)而不斷更新可疑致痤瘡發(fā)生的化妝品相關(guān)原材料。兔耳模型最早被建立用以檢測(cè)可疑致痤瘡成分，通過(guò)專(zhuān)業(yè)人員肉眼觀(guān)察及組織學(xué)技術(shù)來(lái)評(píng)估痤瘡的發(fā)生。其后通過(guò)進(jìn)一步研究證實(shí)在兔耳模型與人體模型上觀(guān)察到的結(jié)果有異，但基于人體模型的各種限制性，兔耳模型為目前用于檢測(cè)可疑致痤瘡成分最好的動(dòng)物模型。其優(yōu)勢(shì)在于，兔耳皮膚比人皮膚更加敏感，測(cè)試試劑會(huì)更加容易地堵塞兔耳皮膚的毛孔，故實(shí)驗(yàn)周期短（一般在2—3 周內(nèi)就能得到結(jié)果），而人體模型測(cè)試的實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)達(dá)6 個(gè)月［24］。另外，實(shí)驗(yàn)費(fèi)用和倫理問(wèn)題也是考慮選用何種模型的決定因素。我們根據(jù)已報(bào)道含有致痤瘡成分的實(shí)驗(yàn)結(jié)果整理成避免使用清單，詳見(jiàn)表2［4，30，25，26］，以期為皮膚科醫(yī)生對(duì)痤瘡成因的分析，以及針對(duì)痤瘡治療和化妝品的產(chǎn)品研發(fā)提供參考。

表2 避免使用清單

4 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外與痤瘡相關(guān)化妝品的研究、整理、分析，本文根據(jù)化妝品對(duì)痤瘡的致病性和輔助治療作用，將化妝品分為致痤瘡傾向和輔助治療痤瘡的化妝品，對(duì)其概念及發(fā)病或治療機(jī)制、兩者相關(guān)性的檢測(cè)方法進(jìn)行闡述。并且本文制成基于化學(xué)成分的化妝品推薦使用及避免使用表格，旨在為皮膚科醫(yī)生對(duì)痤瘡成因的分析，以及針對(duì)痤瘡治療和化妝品的產(chǎn)品研發(fā)提供參考。我們?cè)谒鸭墨I(xiàn)的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)某些化妝品成分確實(shí)能導(dǎo)致痤瘡的發(fā)生，但在這些研究中存在著欠缺和不足的地方，其發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。