國內外雄激素性脫發研究的文獻計量學分析

黃演芬，黃睿瀾，莫嘉浩，陳國銘，李滋平

（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510405；3.香港大學，香港 999077；4.廣東省中醫院，廣東 廣州 510120）

近年來，脫發人群日益龐大，脫發年齡逐漸下降引起了大眾的關注。據國家衛健委數據顯示，我國有超過2.5 億人面臨脫發的難題。在防治脫發意識明顯提升的背景下，龐大的脫發人群及日益更新的防治手段共同催生了防治脫發產品及植發行業的指數級增長。

脫發根據病因可分為雄激素性、神經性、內分泌性、營養性、物理性、化學性及感染性等。雄激素性脫發（androgenetic alopecia，AGA）是臨床上最常見的進行性脫發［1］，病人常表現為進行性額顳區及頂部脫發，頭皮油膩、頭屑增多及瘙癢，出現毛囊微小化、生長期縮短，色素脫失的細軟毳毛逐漸取代具有色素的較粗終毛［2］。現代醫學認為AGA 與多因素相關，如遺傳因素、5α 還原酶、雄激素受體、微生物感染、血液流變學改變、飲食、環境及精神因素等有關。西醫治法有全身和頭皮局部用藥、移植毛發、中胚層療法和激光治療［1，3-5］。但目前大部分藥物只能減輕脫發，且具有較明顯的不良反應。外科手術如毛發移植術除了對供區毛發數量有一定要求，術后可形成瘢痕［6］外，價格亦較昂貴。新技術如干細胞再生技術更面臨著價格昂貴、技術不成熟、未知風險及相關法律法規的制約等因素，AGA 的治療仍然任重而道遠。

中醫的“蛀發癬”及“發蛀脫發”與AGA 癥狀相似，其多與肝腎不足、脾胃濕熱、血熱風燥、氣血虧虛及氣滯血瘀有關［7］。中醫治法如中藥內服、外洗、外涂、針灸等對相關癥狀的減輕有一定的作用［8］，但尚缺乏大規模嚴謹的實驗研究及臨床試驗。中醫治療注重調節整體、標本兼治，對脫發癥狀改善及病程延緩具有良好的療效，具有豐富的研究潛力，但尚未形成統一的治療規范，影響了中醫優勢的推廣，故仍需繼續探索與挖掘。

面對海量并不斷增加的數據及信息，傳統的逐篇閱讀及提煉的方式已經不能滿足當前的需求。在此背景之下，文獻計量學及可視化分析應運而生，迅速成為了學界的一大研究熱點。CiteSpace，HistCite 以及VOSviewer 軟件作為其中的突出代表，均運用“科學知識圖譜”的方式呈現出某特定領域的基礎知識和研究進展。本研究使用以上3 個可視化軟件剖析文獻信息，包括國內外研究數據概況、作者、機構、國家、期刊及關鍵詞的分布特點，從中厘清AGA 文獻的內在規律及研究熱點，為今后該領域的研究提供一定的參考價值。

1 資料與方法

1.1 數據來源 中文研究使用CNKI 數據庫，以“雄激素性脫發”等為檢索詞，檢索時間為2001年1 月—2021 年1 月，文獻類型為學術期刊，語言為中文，刪除會議及與主題不相關文獻，最終納入633 篇文獻。英文研究選用WOS 核心合集，以“Androgeneticalopecia”等為檢索詞，檢索時間2001年1 月—2021 年1 月，文獻類型及語言不限，檢索后最終納入472 篇文獻。

1.2 數據處理 ①CNKI 文獻：所有國內文獻以Refworks 格式導入CiteSpace 進行分析，從作者、機構及關鍵詞三個維度進行可視化，在構建作者/機構/關鍵詞的圖譜時，以每1 年作為1 個時間切片；閾值設置為50。②WOS 文獻：導出純文本格式后應用CiteSpace 進行除重，同時導入HistCite 進行統計處理。國家/作者圖譜的時間、閾值設置同CNKI 文獻的設置；修剪模式不作限制。另外，文獻以制表符分隔格式再次導出后應用VOSviewer 進行可視化分析，參數使用默認值。③軟件方面：CiteSpace 用以挖掘國家、作者及關鍵詞信息，Vosviewer 用以分析被引機構，HistCite 用以統計相關數據信息。

2 數據概況

近20 年中英文文獻分別為633 篇及472 篇，自2001 年始國內外AGA 研究均呈現穩步增長的趨勢（圖1）。國內外研究存在較大差異，主要表現在研究方向及研究質量上。國內收錄文獻的研究方向包括中醫、西醫及中西醫結合，相較聚焦于西醫的國際研究文獻數目多；但國內文獻普遍質量不高，經驗總結及研究進展類研究占據主導，國內研究的先進性、實用性及指導性有待提升。

圖1 研究趨勢

3 中文文獻研究分析結果

3.1 作者及機構 學者范衛新位居發文量排名的首位（23 篇），其次是南京中醫藥大學附屬醫院的魏躍鋼（15 篇），復旦大學附屬華山醫院的楊勤萍（11篇），以及北京大學人民醫院的張建中（11 篇）。作者合作網絡圖譜（圖2）由多個子網絡組成，其中合作關系較為緊密的網絡主要有以下3 個：范衛新-莊曉晟-曹蕾-孫蔚凌、張建中-周城-王婷琳、楊勤萍-盛友漁-徐峰。

圖2 作者合作網絡圖譜

在研究機構方面，發文量前3 名分別為南京醫科大學第一附屬醫院（32 篇）、南京中醫藥大學（21篇）、復旦大學附屬華山醫院（18 篇）。由合作圖譜（圖3）可知，首都醫科大學附屬復興醫院-南京醫科大學附屬婦幼保健院-首都醫科大學附屬宣武醫院3 個機構間合作較緊密，其余發文量較大的機構之間零星分布，未能形成緊密合作關系。

圖3 機構合作網絡圖譜

3.2 關鍵詞 熱點關鍵詞除“雄激素性脫發”外，主要集中在“非那雄胺”“米諾地爾”“米諾地爾酊”“中醫藥療法”“富血小板血漿”等詞。國內的治療集中在將米諾地爾酊與非那雄胺聯合，或結合中醫特色療法，或使用新的治療方法（包括富血小板血漿）等。近年來，中醫治療在AGA 領域上有顯著研究進展，如放血、埋線、艾灸等傳統療法在AGA 治療領域上得到廣泛推廣［9］。早期（2000—2004 年）除研究非那雄胺及米諾地爾之外，未觀察到其余明顯的研究熱點。隨著時間的推移（2005—2014 年），中醫中藥類關鍵詞出現頻次明顯增加，特別是名醫經驗及中藥研究，同時，高頻關鍵詞“綜述”表明國內此時期正處經驗匯總類文獻撰寫的高峰期。在2015—2020 年間，核心關鍵詞圍繞梅花針、皮膚鏡、二至丸及毛發移植展開；此時的研究總量較前上升，且呈現出傳承創新并舉，中西醫學并重的態勢。富血小板血漿治療于2018 年以熱點關鍵詞出現，作為新式輔助治療，它可有效改善AGA 患者的頭發密度及直徑；其治療方法相對簡單，具有良好的安全性，且患者接受度高［10］，可適用于藥物治療失敗的AGA 患者，是近年來重要的研究熱點之一。

4 英文文獻研究分析結果

4.1 國家和機構 一共有57 個國家/地區為AGA 的研究做出了貢獻。發文量最多的為美國，共有144 篇，占30.508%，其次為意大利（38，8.051%）、中國（36，7.627%）、韓國（34，7.203%）、土耳其（25，5.297%）、德國（24，5.085%）。據圖4，美國占據發文量的頭把交椅，且與多個國家存在緊密合作，是AGA 研究領域的主導國家；中國雖排名前三，但節點面積遠小于美國，中國在研究實力與美國存在相當差距。結合被引突現值最高的 8 個國家（表1），自2018 年開始，中國進入了AGA 研究快速發展的軌道，在所有具備突發趨勢的國家中，中國突現值（7.4519）位居首位，表明中國在該領域具備較強的發展潛力。

表1 被引突現值最高的 8 個國家

表2 機構排名

表3 被引機構排名

圖4 國家/地區合作圖譜

472 篇英文文獻一共來自778 個機構。排名前10 位的機構共發表74 篇文章，占全部機構發文的15.68%。排名前7 位機構中，卡羅爾達維拉醫藥大學（羅馬尼亞）、瓦爾帕萊索大學（美國）與西北大學（美國）的發文文章數量最多（9，1.907%）；而724 個被引機構中，被引頻次超過2 次的機構有151個。圖5 為VOSviewer 生成的被引機構密度可視化圖譜。圖譜中機構顏色越接近黃色則提示被引次數越多，反之則越接近藍色。從圖譜中可識別出位于亮黃區域的機構主要有加州大學舊金山分校、雅典大學、西北大學、卡羅爾達維拉醫藥大學、清邁大學、韓國中央大學。

圖5 被引機構密度可視化圖譜

4.2 期刊與被引期刊 表4 及表5 列出了AGA 領域中發文和被引排名前7 位的期刊。發文排名前7 位的期刊發表論文80 篇（16.949%），但近71%期刊的影響因子低于6。共被引期刊指的是被其他學者共同引用的期刊。JAMA Dermatology 是前7 種期刊中篇均被引次數最多的期刊，其影響因子為11.816，僅次于被引排名第一的期刊。

表4 重要發文期刊排名

表5 重要被引期刊排名

圖6 為應用CiteSpace 軟件分析并標注關鍵標簽后的期刊疊加圖譜。圖譜的左側為施引期刊所屬學科，而右側為被引期刊所屬學科。彩色曲線表示引用路徑，每條曲線均源自施引期刊領域并指向被引期刊領域［11-12］。圖譜中共有5 條主要引用路徑。施引期刊（左側）屬于學科“分子生物學，免疫生物學”“皮膚科，外科”及“醫學，臨床”，引用的期刊（右側）屬于學科“分子生物學，遺傳學”“健康，護理，醫學”“皮膚科，外科”及“體育，康復，運動”。被引期刊為施引期刊提供了知識基礎。圖譜的變化軌跡表明，期刊的學科中心正從遺傳學、護理、體育、康復及運動等領域轉向分子生物學、免疫生物學、皮膚科、外科方向。

圖6 期刊疊加圖譜

5 總結

經分析，發文數量最多的作者范衛新教授歸屬于南京醫科大學第一附屬醫院，共發表AGA 相關文獻23 篇。研究結果顯示，國內發文機構均為醫學類高校以及相關附屬醫院，機構間合作多具有地域性限制。國內機構普遍以機構內合作為主，且呈現為長三角一帶的集中研究趨勢，其中南京及上海的研究實力尤為突出。究其原因，可能是由于長三角更注重高水平人才引進及青年人才培養，與國外同行建立了良好的交流關系，為相互學習和合作奠定了良好的基礎。南京中醫藥大學作為前3 個機構中唯一的中醫藥院校，其皮膚科專家魏躍鋼教授在中西醫結合治療AGA 上有顯著成果，提出AGA 的中醫證型早期以濕熱蘊結及血熱風燥居多，日久發展為肝腎不足及瘀血阻滯，歸納了龍膽瀉肝湯，祛風換肌丸及六味地黃丸等辨證論治的代表方劑［13］，對AGA 治療有重要的臨床指導意義。因此，國內研究以南京、上海為代表的研究主力應牽頭各地中西醫研究機構，加強與國內外機構的學術交流意識，爭取形成臨床及實驗研究的學術共同體。英文文獻研究中觀察到三大合作團隊：①Simona R.Georgescu 為核心的跨國合作團隊，團隊成員來自羅馬尼亞的卡羅爾達維拉醫藥大學及美國的瓦爾帕萊索大學，該團隊專注于研究非那雄胺治療的不良反應及其與使用者的身心關系；② 泰國那黎宣大學Jukkarin Srivilai 團隊，該團隊針對一種東南亞草藥中的抗雄激素化合物進行研究，探討了化合物的提取方法、成分鑒定［14］，并研究了植物提取物對毛發生長的作用［15，16］及其對米諾地爾局部治療雄激素性脫發的輔助作用［17］；③中國南方醫科大學胡志奇團隊，此團隊規模較小，主要研究行為因素對雄激素性脫發的影響以，及富血小板血漿、植發等對疾病的治療效果。

CiteSpace 英文文獻研究關鍵詞聚類結果顯示出7 個重要集群：“多毛癥”“女性型脫發”“黑色素瘤”“非那雄胺后綜合征”“條件培養基”“性激素結合球蛋白”“低能量激光治療”。多毛癥及女性型脫發均為女性雄激素性介導皮膚病［18］，多毛常為多囊卵巢綜合征下高雄激素血癥引起的癥狀。女性型脫發也可見于多囊卵巢綜合征，而隨著年齡增長，患病率呈現增加的趨勢，亦常見于絕經期女性［19］，但也有部分患者僅表現為脫發，不伴其他高雄激素血癥的癥狀。非那雄胺后綜合征是停用非那雄胺后，持續性存在或進行性發展的性功能、神經認知或其他方面的副作用［20］，具體癥狀因人而異，但有些癥狀對部分患者來說可能是災難性的，如性功能障礙、焦慮、抑郁，甚至自殺傾向。有研究發現利用體外培養基培育部分干細胞時，細胞可分泌生長因子至培養基中［21］，如脂肪來源干細胞分泌的血管內皮生長因子、肝細胞生長因子及血小板衍生生長因子，這些生長因子已被證實可有效促進毛發生長［22，23］，目前條件培養基正處于臨床試驗階段，或會成為未來治療的新策略。人體內的睪酮大部分與血清白蛋白及性激素結合球蛋白相結合，僅有少部分以游離狀態發揮作用。有學者指出低水平的性激素結合球蛋白會導致體內游離狀態的性激素水平升高［24］，這也可能是導致AGA 的關鍵機制之一。低能量激光治療及富血小板血漿目前僅作為替代療法［25］，前者可能是通過促進三磷酸腺苷的產生、調節活性氧、誘導轉錄因子產生以改善微血管循環［26］，進而調節毛囊生長周期；后者即自體富血小板血漿釋放出的生長因子能夠誘導新生血管形成，改善真皮乳頭細胞活性［27］，從而延長生長期毛發壽命，加快休止期毛發回歸生長期。2020 年美國學者在體外將人類多能干細胞培養成球形的皮膚樣結構，并移植至小鼠背上成功長出了毛發［28］。該項技術或可用于治療脫發和遺傳性皮膚疾病，并促進傷口愈合，有望成為新的臨床治療方法。上述關鍵集群作為國際研究的重要內容，是當前學界最活躍、最受歡迎的前沿領域。

以5 年為一個階段，對英文文獻高頻關鍵詞的演變進行追溯，發現2000—2004 年學界傾向于關注AGA 與冠心病發病風險、AGA 與多囊卵巢綜合征的關系；Matilainen VA 等人通過病例對照研究發現AGA 早發是嚴重冠心病早發的危險因素［29］，但有研究不支持男性型脫發是通過雄激素作用從而增加冠心病風險因素的觀點。有學者認為男性型脫發的原因可能是真菌感染加上遺傳易感性和雄激素暴露，而動脈粥樣硬化（導致冠心病的基本病變）的形成，可能依賴于隱匿性真菌感染的發病機制［30，31］。2005—2009 年除上述關注點外，新增AGA 分型、特應性皮膚病、脂溢性皮膚病；Lee 等人于2007 年提出一種新的通用分級法——BASP 分型法，但國外文獻使用率不高，目前仍以AGA 傳統分型，即Norwood-Hamilton 和Ludwig 分型法為主。2010—2014 年新增良性前列腺增生、前列腺癌、安慰劑對照試驗、真皮；前兩者與臨床觀察到5α 還原酶抑制劑治療良性前列腺增生、前列腺癌或AGA 時導致的副作用有關；而在剩下的2015—2020 年中，非那雄胺、度他雄胺、真皮細胞、體外、胰島素抵抗、生長因子、代謝綜合征、干細胞進入高頻關鍵詞行列。從關鍵詞的更迭可知，隨著時間推移，學界開始從研究冠心病、多囊卵巢綜合征等與AGA 的關系為主轉移到研究AGA 的分子生物學、免疫生物學、再生醫學的研究方向上來。

綜上所述，雖然國內的整體研究起步晚，但發展迅速，具有中西醫結合、優勢互補的潛力，目前正向國外的研究水平奮起追趕。此外，西藥的毒副作用及低效性正促使國內外學者探索有效性、安全性更可靠的治療手段，其中包括了干細胞療法及富血小板血漿，這兩者將是未來數年內的重點研究方向。因此，國內學者在探索以上療法的同時，亦應注意發揮中醫藥獨特優勢，對中藥提取方法、成分鑒定、作用機制及治療效果等進行重點關注及研究投入，為今后修復毛發缺損，恢復外貌提供具有中國特色的中西醫結合治療范式。考慮到本研究的主題范圍較廣，旨在為研究者提供該領域的研究概況。另外，本研究只選取了來自CNKI 及WOS 的文獻，文獻數量相對有限。未來仍需在本文所總結的基礎上，采用統計學分析方法，進一步對比相關中外文獻的結果數據差異，以取得更加全面而完整的分析結果。