宮頸高級別鱗狀上皮內病變腺體受累和HPV感染對復發的影響

吳晨鵬?李小華?李雪梅?樊智彬?李君?張志勇

【摘要】目的 分析腺體受累及人乳頭瘤病毒（HPV）持續感染對宮頸高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）復發的影響，為術后臨床管理提供依據。方法 收集行宮頸冷刀錐切術治療的596例HSIL患者臨床資料，其中腺體受累240例（腺體受累組）、腺體未受累356例（腺體未受累組）。以術后2年或再次出現HSIL為研究終點，比較復發患者與未復發患者間差異，結合患者腺體受累和HPV-16持續感染情況將患者分為腺體受累伴HPV-16持續感染組、腺體受累不伴HPV-16持續感染組、腺體不受累伴HPV-16持續感染組和腺體不受累不伴HPV-16持續感染組，比較4組間HSIL復發率的差異。結果 596例患者中，復發75例（12.6%）。腺體受累組患者的HPV-16感染率高于腺體未受累組（67.9% νs. 23.0%，P < 0.05）。復發患者的 ≥ 45歲者比例、腺體受累和HPV-16持續感染者比例與未復發患者比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。腺體受累伴HPV-16持續感染組、腺體受累不伴HPV-16持續感染組、腺體不受累伴HPV-16持續感染組和腺體不受累不伴HPV-16持續感染組的復發率分別為33.8%、10.9%、8.5%和9.7%，腺體受累伴HPV-16持續感染組復發率高于其他3組（P均< 0.017）。結論 腺體受累同時伴HPV-16持續感染的HSIL患者在宮頸冷刀錐切術后易復發，應對該類患者采用更積極的手術治療方案并加強隨訪。

【關鍵詞】宮頸高級別鱗狀上皮內病變；腺體受累；人乳頭瘤病毒；宮頸冷刀錐切術；復發

Effect of glandular involvement and HPV infection on the recurrence of high-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix Wu Chenpeng△， Li Xiaohua， Li Xuemei， Fan Zhibin， Li Jun， Zhang Zhiyong. △Department of Pathology， Tangshan Gongren Hospital， Tangshan 063000， China

Corresponding author，Zhang Zhiyong，E-mail： 1073810505@qq.com

【Abstract】Objective To evaluate the effect of glandular involvement and persistent human papillomavirus（HPV） infection upon the recurrence of high-grade squamous intraepithelial lesion（HSIL） of the cervix， aiming to provide evidence for postoperative clinical management. Methods Clinical data of 596 HSIL patients who underwent cold-knife conization were collected， including 240 cases of glandular involvement（glandular involvement group） and 356 cases of non-glandular involvement（non-glandular involvement group）. The recurrence of HSIL at postoperative 2 years was considered as the end point. The differences between recurrent and non-recurrent patients were compared. According to glandular involvement and HPV-16 infection， patients were divided into the glandular involvement+HPV-16 infection， glandular involvement alone， HPV-16 infection alone and non-glandular involvement+non-HPV-16 infection groups， respectively. The differences in the recurrence rate of HSIL were compared among four groups. Results Among 596 HSIL patients， 75 cases recurred（12.6%）. HPV-16 infection rate in the glandular involvement group was 67.9%， significantly higher than 23.0% in the non-glandular involvement group， and the difference was statistically significant（P < 0.05）. In univariate analysis， the proportion of≥45 years old， glandular involvement and persistent HPV-16 infection were not significantly correlated with the recurrence of HSIL（all P > 0.05）. The recurrence rates of HSIL were 33.8%， 10.9%， 8.5% and 9.7% in the glandular involvement+HPV-16 infection， glandular involvement alone， HPV-16 infection alone and non-glandular involvement+non-HPV-16 infection groups， respectively. The recurrence rate of HSIL in patients with glandular involvement+HPV-16 infection was significantly higher than that in other three groups， and the difference was statistically significant（all P < 0.017）. Conclusions HSIL patients with glandular involvement and persistent HPV-16 infection are prone to relapse after cervical cold-knife conization. For these patients， active surgical regimen should be adopted and postoperative follow-up should be strengthened.

【Key words】High-grade squamous intraepithelial lesion of the cervix； Glandular involvement； Human papillomavirus；?Cold-knife conization； Recurrence

宮頸高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）是宮頸癌的前驅病變，除非治療得當，否則可能進展為宮頸癌［1］。HSIL病變的推薦治療方法是錐切術，然后進行常規的人乳頭瘤病毒（HPV）和（或）宮頸細胞學檢查［2］。宮頸錐切術后復發危險因素包括切緣陽性、高危型HPV感染、腺體受累及年齡等［3-6］。其中切緣陽性是最重要的復發危險因素，無生育要求者可以考慮再次手術治療［7］。與切緣陽性不同，對腺體受累及HPV持續感染患者臨床處理存在爭議，該2項因素在HSIL中的臨床意義尚未得到廣泛認可，結合腺體受累及HPV感染分析其對HSIL復發的影響鮮有報道。本研究根據宮頸腺體受累和HPV感染情況對接受宮頸冷刀錐切術治療的HSIL患者進行了臨床預后研究，評估兩者對HSIL患者臨床病程的影響。

對象與方法

一、研究對象

2016年1月至2020年6月在唐山市工人醫院及唐山市婦幼保健院行宮頸冷刀錐切術治療的HSIL患者共596例，其中腺體受累240例、腺體未受累356例。本研究為回顧性研究，樣本量功效大于80%，樣本量可保證研究結論具有一定可靠性。納入標準：①經組織病理診斷為HSIL；②術后每6個月復查HPV和（或）進行宮頸脫落細胞檢測；③可獲取患者完整的臨床病理資料及隨訪資料。排除標準：①曾行其他宮頸手術治療；②哺乳期及妊娠期女性；③合并其他惡性腫瘤；④切緣陽性者。本研究已通過唐山市工人醫院倫理委員會審查（倫理批件號：GRYY-LL-2019-27）。

二、研究方法

宮頸HPV篩查采用美國羅氏公司的Cobas 4800檢測平臺進行檢測，本檢測方法共檢測14種高危型HPV（包括HPV-16、HPV-18、HPV-26、HPV-31、HPV-33、HPV-35、HPV-39、HPV-45、HPV-52、HPV-56、HPV-58、HPV-59、HPV-66、HPV-68），并對HPV-16和HPV-18單獨分型檢測，所有操作均嚴格按照廠家說明書進行。宮頸冷刀錐切術用盧戈氏碘液顯示碘不著色區，沿不著色區域外緣3～5 mm進行切除，錐高切除范圍1.5～2.5 cm。宮頸組織病理診斷由一名醫師初診，然后再由一名副主任醫師復診，診斷標準參考2020年第5版子宮頸腫瘤WHO分類。

三、研究流程

596例患者術前均進行HPV檢測，宮頸冷刀錐切術后病理診斷為HSIL，每6個月復查HPV和（或）進行宮頸脫落細胞檢測，以隨訪2年或再次出現HSIL為研究終點，末次隨訪時間為2022年7月。腺體受累被定義為宮頸腺體結構中出現HSIL，同種型別HPV感染1年及以上判定為持續感染，術后6個月以上再次出現HSIL判定為復發。分析腺體受累和HPV感染對復發的影響。

四、統計學處理

采用SPSS 26.0處理數據。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。2組間比較P < 0.05為差異有統計學意義。本研究主要關注腺體受累伴HPV-16持續感染患者與腺體受累不伴HPV-16持續感染患者、腺體不受累伴HPV-16持續感染患者和腺體不受累不伴HPV-16持續感染患者間的復發率間差異，故對腺體受累伴HPV-16持續感染組與其他3組間的復發率比較采用Bonferroni法校正，即P < 0.05/3 = 0.017為差異有統計學意義。

結果

一、臨床病理資料

HPV-16陽性245例，其中112例為HPV-16持續感染；HPV-18陽性63例，其中HPV-18型持續感染9例；HPV其他12型陽性248例，其中HPV其他12型持續感染35例；HPV陰性40例。隨訪結束時，復發75例、未復發521例。

二、腺體受累組與腺體未受累組患者的不同型別HPV初次感染情況比較

腺體受累組患者的HPV-16感染率高于腺體未受累組（P < 0.05），HPV-18型及其他12型感染率在腺體受累組與腺體未受累組間比較差異無統計學意義（P均> 0.05）。見表1。

三、復發組與未復發組患者的年齡、腺體受累率、HPV-16持續感染情況比較

復發組與未復發組患者的 ≥ 45歲者比例、腺體受累率、HPV-16持續感染率比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。見表2。

四、腺體受累聯合HPV-16持續感染對宮頸錐切術后復發的影響

根據腺體受累聯合HPV-16持續感染情況將患者分為腺體受累伴HPV-16持續感染組、腺體受累不伴HPV-16持續感染組、腺體不受累伴HPV-16持續感染組和腺體不受累不伴HPV-16持續感染組，其復發率分別為33.8%、10.9%、8.5%和9.7%。腺體受累伴HPV-16持續感染患者的復發率高于其他3組，組間比較差異均有統計學意義（χ2 = 17.683，P < 0.001；χ2 = 9.822，P = 0.002；χ2 = 26.138，P < 0.001）。研究分析流程詳見圖1。

討論

宮頸癌在我國的發病率和病死率居高不下， 2020年我國宮頸癌死亡病例5.3萬，占全世界的15.5%，宮頸癌新增病例11萬，占全世界的18.2%［8］。降低宮頸癌的患病率和病死率的其中一種有效方法是早期檢測和治療HSIL。HSIL是一種癌前病變，在癌前病變期間給予適當的治療可有效預防宮頸癌的發生。宮頸錐形切除術是診斷和治療HSIL的最佳方法。影響HSIL宮頸錐切術后復發的因素眾多，包括切緣陽性、腺體受累、高危型HPV感染及患者年齡等［3-6］。其中切緣陽性對復發影響的研究結果較為一致，但有關腺體受累和HPV感染的研究結果不盡相同。本研究選切緣陰性的HSIL患者作為研究對象，重點探討腺體受累和HPV感染對錐切術后復發的影響。

宮頸HSIL腺體受累被定義為先前存在的腺體結構中存在HSIL。宮頸脫落細胞學診斷HSIL腺體受累的靈敏度及診斷一致性較差，腺體受累的確診要依靠組織學檢查結果［9］。腺體受累對HSIL患者預后影響及臨床處理的研究結果并不一致。部分研究指出，腺體受累與宮頸錐切術后復發密切相關，且平均復發時間更短，該類患者可增加錐切深度并應加強隨訪［10-11］。但是，Kim等［12］發現腺體受累患者和腺體未受累患者的HSIL復發率比較差異無統計學意義，但在腺體受累患者中進行額外的手術治療更為頻繁，應仔細考慮基于腺體受累的再次手術，以避免過度治療和手術并發癥。劉慧慧［13］的研究也顯示腺體受累與復發無關。

HPV是引致HSIL的主要病原體，接受HSIL治療患者的HPV總體感染率為84.9%～98.5%，錐切治療不能完全根除HPV感染［14］。HPV-16比其他HPV型別的致病力更強且不易被清除［15］。與腺體受累類似，HPV感染對HSIL復發的影響也存在爭議。多項研究顯示，持續性 HPV感染易導致HSIL復發，是復發的獨立預測因素，尤其是HPV- 16的持續感染［16-17］。但另有研究表明宮頸HPV感染與HSIL復發無關［11， 18］。

上述研究僅對腺體受累和HPV感染情況進行單獨分析，研究結論存在差異。本研究顯示，596例HSIL患者中，HPV-16陽性者最多，而腺體受累患者中的HPV-16感染者比例高于腺體未受累者。雖然復發組與未復發組患者的 ≥ 45歲者比例、腺體受累率、HPV-16持續感染率比較差異均無統計學意義，但進一步對腺體受累和HPV-16持續感染的聯合分析顯示，腺體受累伴HPV-16持續感染患者的復發率高于其他患者。因此，聯合分析腺體受累及HPV-16持續感染情況，對于錐切術后的預后評估及臨床處理可能具有重要意義。

綜上所述，腺體受累和HPV-16持續感染作為單一因素對HSIL復發的影響尚存在爭議，腺體受累與HPV-16感染密切相關，聯合分析HSIL患者的腺體受累及HPV-16持續感染情況至關重要，腺體受累同時伴HPV-16持續感染的患者復發率高于其他患者，對于該類患者應考慮采取更積極的隨訪及治療方案。

參 考 文 獻

［1］ Abdulaziz A M A， You X， Liu L， et al. Management of high-grade squamous intraepithelial lesion patients with positive margin after LEEP conization： a retrospective study. Medicine， 2021， 100（20）： e26030.

［2］ Perkins R B， Guido R S， Castle P E， et al. Erratum： 2019 ASCCP risk-based management consensus guidelines for abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. J Low Genit Tract Dis， 2021， 25（4）： 330-331.

［3］ Andersson S， Megyessi D， Belki? K， et al. Age， margin status， high-risk human papillomavirus and cytology independently predict recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia up to 6 years after treatment. Oncol Lett， 2021， 22（3）： 684.

［4］ Khunnarong J， Bunyasontikul N， Tangjitgamol S. Treatment outcomes of patients with cervical intraepithelial neoplasia or invasive carcinoma who underwent loop electrosurgical excision procedure. World J Oncol， 2021， 12（4）： 111-118.

［5］ Feng H， Chen H， Huang D， et al. Relationship between positive margin and residual/recurrence after excision of cervical intraepithelial neoplasia： a systematic review and meta-analysis. Transl Cancer Res， 2022， 11（6）： 1762-1769.

［6］ Bogani G， Pinelli C， Chiappa V， et al. Age-specific predictors of cervical dysplasia recurrence after primary conization： analysis of 3， 212 women. J Gynecol Oncol， 2020， 31（5）： e60.

［7］ Wang X， Xu J， Gao Y， et al. Necessity for subsequent surgery in women of child-bearing age with positive margins after conization. BMC Womens Health， 2021， 21（1）： 191.

［8］ Sung H， Ferlay J， Siegel R L， et al. Global cancer statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA A Cancer J Clin， 2021， 71（3）： 209-249.

［9］ Jones R， Dale F， Fite J， et al. Endocervical glandular involvement is associated with an increased detection rate of high-grade squamous intraepithelial lesions on the Papanicolaou test. J Am Soc Cytopathol， 2020， 9（3）： 137-145.

［10］ Kodama K， Yahata H， Okugawa K， et al. Prognostic outcomes and risk factors for recurrence after laser vaporization for cervical intraepithelial neoplasia： a single-center retrospective study. Int J Clin Oncol， 2021， 26（4）： 770-776.

［11］ 蘆恩婷， 鄧雷， 曾慶東， 等. 冷刀錐切術后宮頸高級別上皮內瘤變復發的影響因素. 中國醫科大學學報， 2021， 50（6）： 526-529， 534.

［12］ Kim N R， Baek Z H， Lee A J， et al. Clinical outcomes associated with endocervical glandular involvement in patients with cervical intraepithelial neoplasia III. J Clin Med， 2022， 11（11）： 2996.

［13］ 劉慧慧. 高級別宮頸鱗狀上皮內病變患者宮頸錐切術后復發的預測因素分析. 航空航天醫學雜志， 2022， 33（2）： 138-140.

［14］ Huang H J， Tung H J， Yang L Y， et al. Role of human papillomavirus status after conization for high-grade cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer， 2021， 148（3）： 665-672.

［15］ 臧樂靖， 胡燕. HSIL患者子宮頸錐切術后HPV持續感染相關因素研究現狀. 新醫學， 2021， 52（4）： 239-242.

［16］ Bruno M T， Cassaro N， Garofalo S， et al. HPV16 persistent infection and recurrent disease after LEEP. Virol J， 2019， 16（1）： 148.

［17］ Ouh Y T， Cho H W， Kim S M， et al. Risk factors for type-specific persistence of high-risk human papillomavirus and residual/recurrent cervical intraepithelial neoplasia after surgical treatment. Obstet Gynecol Sci， 2020， 63（5）： 631-642.

［18］ 唐奕仕. 育齡期宮頸HSIL初次錐切術后病灶復發相關因素分析. 廣州： 廣州醫科大學， 2021： 23.

（收稿日期：2022-09-01）

（本文編輯：林燕薇）