針刺對(duì)于不寧腿綜合征睡眠質(zhì)量影響的Meta分析

張婷婷，袁冰華，王卉芳，龍換平，韓君，高濤

不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)，也稱為威利斯- 埃克博姆病(Willis-Ekbom disease，WED)，是一種常見的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)障礙，其特征是無(wú)法控制的運(yùn)動(dòng)沖動(dòng)(主要是腿部)[1]，可伴隨刺痛、深部酸痛、瘙癢、蟲行感等異樣感覺(jué)。通常發(fā)生在夜間，患者常表現(xiàn)為感覺(jué)癥狀和腿部不適，晚上有休息時(shí)運(yùn)動(dòng)的沖動(dòng)，整夜可進(jìn)行性惡化，出現(xiàn)睡眠障礙，但往往在凌晨自發(fā)消退[2]，該病多年來(lái)仍未被治療[3]。患病率亞洲和南美洲較低，估計(jì)為1.6%～2.0%[4]。RLS平均發(fā)病年齡在30～40歲之間，與男性相比，35歲以上的女性患這種疾病的可能性是男性的兩倍[5]。兒童中也有RLS/WED的發(fā)現(xiàn)，患病率為2%[6]。幾種疾病會(huì)增加RLS/WED的風(fēng)險(xiǎn)，包括缺鐵性貧血、偏頭痛、腎臟疾病(尤其是接受血液透析的患者)、接受多巴胺能藥物治療的帕金森病患者、多發(fā)性硬化癥、動(dòng)脈高血壓以及炎癥等疾病和懷孕[7-8]。

睡眠障礙中，RLS是常見的原因[9]之一。在RLS患者中，睡眠潛伏期和覺(jué)醒指數(shù)通常升高，但未報(bào)告明顯的日間過(guò)度嗜睡，而是每日疲勞。其對(duì)健康、精神狀態(tài)、生產(chǎn)力、安全和生活質(zhì)量都具有廣泛的短期和長(zhǎng)期影響。RLS治療包括藥物治療及非藥物治療，藥物如多巴胺能藥物，被認(rèn)為是成人RLS的常用治療方法，但往往伴隨著多巴胺能增強(qiáng)等藥物副作用；非藥物治療有針刺、耳穴貼壓、推拿、中藥熱敷等，因操作方便，安全有效，多用于臨床。

近年來(lái)針刺常被報(bào)道用于改善RLS，但遺憾的是，目前尚缺乏新的針刺干預(yù)RLS的系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)。本研究就針刺療法治療RLS的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以探討針刺療法對(duì)該類患者臨床癥狀的改善作用，為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 選取標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為報(bào)告針刺對(duì)RLS睡眠影響的RCT；研究對(duì)象符合國(guó)際RLS研究組診斷標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性RLS患者[10]，存在睡眠問(wèn)題；干預(yù)措施包括針刺或針刺聯(lián)合其他治療；結(jié)局指標(biāo)包括不寧腿嚴(yán)重程度量表(IRLS)[11]，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)[12]，總有效率，漢密爾頓焦慮量表(HAMA)[13]，不良反應(yīng)，不寧腿綜合征生活質(zhì)量評(píng)定量表(RLSQOL)[14]。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的研究；非中英文研究；無(wú)法獲得全文或無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)；繼發(fā)RLS；合并心血管、肝腎等嚴(yán)重原發(fā)病者。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 系統(tǒng)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、WanFang Data數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普、PubMed、Web of Science、SD數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年10月25日，搜集有關(guān)針刺干預(yù)RLS伴睡眠問(wèn)題的RCT研究。檢索方式采用主題詞和自由詞相結(jié)合，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，同時(shí)檢索被納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充相關(guān)資料及數(shù)據(jù)。中文檢索詞包括“不寧腿綜合征/不安腿綜合征”“針刺/針灸/溫針/電針”；英文檢索詞包括“restless legs syndrome/restless leg syndrome/RLS”“acupuncture/acupuncture therapy/moxibustion/needle warming therapy”。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名研究者獨(dú)立地篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)及相關(guān)資料并交叉核對(duì)，如有意見分歧，則通過(guò)討論或邀請(qǐng)第3名研究員討論決定。文獻(xiàn)篩選時(shí)先閱讀文題，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，再進(jìn)一步閱讀摘要和全文以判斷是否被納入。如研究需要，可通過(guò)郵件、短信等方式聯(lián)系原始作者以獲取不全但很重要的數(shù)據(jù)資料。資料提取的內(nèi)容有：文獻(xiàn)第一作者、發(fā)表時(shí)間，患者性別、年齡、病程、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)依據(jù)Cochrane手冊(cè)[15]，由2名研究員進(jìn)行評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)結(jié)果，包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生；分配隱藏；雙盲；研究結(jié)局盲法評(píng)定；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；選擇性報(bào)告結(jié)果；其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager 5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若P＞0.1，I2＜50%，表示低異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50%，表明高異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并采用敏感性或亞組分析尋找異質(zhì)性來(lái)源。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%可信區(qū)間(95%CI)表示，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)及95%CI表示，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)納入研究數(shù)≥10篇，可采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢出結(jié)果 初檢共獲得文獻(xiàn)757篇，經(jīng)過(guò)逐層篩選后，最終納入13項(xiàng)RCT[16-28]，其中英文文獻(xiàn)1篇[28]，其余12篇均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。13篇文獻(xiàn)共納入916例RLS患者，其中觀察組450例，對(duì)照組466例，見表1。納入的13篇文獻(xiàn)中1篇[22]是三臂試驗(yàn)，其余12篇均是雙臂試驗(yàn)。1篇[17]未提及干預(yù)療程，其余均有提及干預(yù)療程。13篇文獻(xiàn)中針刺穴位出現(xiàn)頻次依次是：足三里(10次)、三陰交(10次)、百會(huì)(8次)、陽(yáng)陵泉(8次)、血海(6次)、足感應(yīng)區(qū)(3次)、神門(3次)，其余均≤3次。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入的13 項(xiàng)研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。隨機(jī)序列的產(chǎn)生：10 篇文獻(xiàn)[16，18-25，27]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，1篇[28]按照區(qū)塊隨機(jī)分組，判定為“低風(fēng)險(xiǎn)”；2篇[17，26]僅描述了隨機(jī)分組，其中1篇[26]按就診先后順序進(jìn)行隨機(jī)分組，具體分組方式不詳，均判定為“不清楚”；分配隱藏：所有研究均未提及是否采用分配隱藏；盲法：1篇研究[28]提及實(shí)施盲法，對(duì)評(píng)分員實(shí)施了盲法，判定為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其余所有研究均未提及是否實(shí)施盲法處理，也未提及操作醫(yī)師和療效評(píng)價(jià)員間的聯(lián)系，故判定為“不清楚”；結(jié)局完整性：2篇研究[20，28]提及有剔除與脫落，判定為“高風(fēng)險(xiǎn)”；其余研究均無(wú)脫落，判定為“低風(fēng)險(xiǎn)”；選擇性報(bào)告：納入的所有研究均完整地報(bào)告了結(jié)局指標(biāo)，判定為“低風(fēng)險(xiǎn)”；其他偏倚：不清楚是否存在其他偏倚，見圖2。2.3 Meta分析結(jié)果

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1 IRLS評(píng)分 12篇研究[16-24，26-28]報(bào)道了治療前后IRLS評(píng)分變化情況，結(jié)果顯示：觀察組在降低IRLS評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組[SMD＝－1.33，95%CI(－1.90，－0.76)，P＜0.01]，見圖3。

圖3 IRLS 評(píng)分森林圖

以干預(yù)療程為分組進(jìn)行亞組分析，其中有1篇[17]未報(bào)道干預(yù)療程，1篇[27]療程≥8周，3篇[22-23，26]4周＜療程≤6 周，5 篇[18-21，28]2 周＜療程≤4 周，2篇[16，24]≤2周，結(jié)果顯示：4周＜療程≤6周組各研究間異質(zhì)性(P＜0.10，I2＝96%)，觀察組和對(duì)照組IRLS評(píng)分相當(dāng)[SMD＝-1.44，95%CI(－2.86，－0.02)，P＝0.05]；2 周＜療程≤4 周組各研究間異質(zhì)性(P＜0.10，I2＝96%)，觀察組IRLS評(píng)分低于對(duì)照組[SMD＝－1.55，95%CI(－2.81，－0.29)，P＜0.05]；療程≤2周組各研究間異質(zhì)性(P＝0.33，I2＝0%)，觀察組IRLS評(píng)分低于對(duì)照組[SMD＝－1.25，95%CI(－1.65，－0.86)，P＜0.05]，見圖4。

圖4 IRLS 評(píng)分- 療程亞組分析森林圖

2.3.2 PSQI評(píng)分 10篇研究[16-20，22-24，26，28]報(bào)道了治療前后PSQI評(píng)分變化情況，結(jié)果顯示：觀察組在降低PSQI評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組[SMD＝－1.12，95%CI(－1.88，－0.37)，P＜0.01] ，見圖5。

圖5 PSQI評(píng)分森林圖

2.3.3 總有效率 8篇研究[16-17，19-21，23-25]報(bào)道了RLS治療后的總有效率，結(jié)果顯示：觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組[RR＝1.26，95%CI(1.12，1.42)，P＜0.01]，說(shuō)明針刺及針刺聯(lián)合治療對(duì)于緩解RLS伴有睡眠問(wèn)題較藥物等治療能獲得更好的臨床療效，見圖6。

圖6 總有效率森林圖

2.3.4 HAMA評(píng)分 3篇研究[18，21，24]報(bào)道了治療前后HAMA評(píng)分變化情況，結(jié)果顯示：觀察組在降低HAMA評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組[SMD＝－2.10，95%CI(－3.46，－0.74)，P＜0.01]，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖7。

圖7 HAMA評(píng)分森林圖

2.3.5 RLSQOL評(píng)分 2篇研究[22，27]報(bào)道了治療前后RLSQOL評(píng)分變化情況，結(jié)果顯示：觀察組在提升RLSQOL評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組[SMD＝1.36，95%CI(0.59，2.12)，P＜0.01]，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖8。2.3.6 不良反應(yīng) 2篇研究[19，22]報(bào)道了RLS治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)，結(jié)果顯示：觀察組不良反應(yīng)的發(fā)生率相較于對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.57，95%CI(0.29，1.09)，P＞0.05]，說(shuō)明針刺較于藥物，不良反應(yīng)發(fā)生率差異不顯著，見圖9。

圖8 RLSQOL評(píng)分森林圖

圖9 不良反應(yīng)森林圖

2.4 敏感性分析 以PSQI為例，采用逐一剔除單個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生方向性改變，提示結(jié)果趨于穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚 本研究IRLS評(píng)分和PSQI評(píng)分兩個(gè)結(jié)局指標(biāo)的納入文獻(xiàn)數(shù)≥10篇，以PSQI評(píng)分為例，漏斗圖顯示，散點(diǎn)左右不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性，見圖10。

圖10 PSQI評(píng)分漏斗圖

3 討論

RLS中醫(yī)上屬于“痹癥”范疇，其病機(jī)為氣血虛弱，肝血不足，導(dǎo)致筋脈肌肉失養(yǎng)，從而出現(xiàn)肌肉酸痛、麻木不適等感覺(jué)。RLS為輕癥或影響不嚴(yán)重時(shí)患者一般不會(huì)治療，只有當(dāng)其生活被擾亂時(shí)才開始治療，治療包括藥物治療及非藥物治療。藥物治療僅針對(duì)癥狀而不是預(yù)防性的，并且由于RLS是一種慢性疾病，因此一旦患者開始治療很可能是終身的[29]。主要治療藥物有：加巴噴丁、普瑞巴林(普瑞巴林與頭暈、嗜睡、體質(zhì)量增加和自殺意念增加有關(guān)[30])、多巴胺能藥物(如左旋多巴，其主要并發(fā)癥之一是癥狀強(qiáng)度增加，有時(shí)甚至比開始治療前更重，可擴(kuò)散到其他身體部位[31])、苯二氮類(如依賴和耐受，鎮(zhèn)靜，嗜睡和跌倒的額外風(fēng)險(xiǎn))、阿片類(成癮、呼吸抑制)。非藥物治療有針刺、耳穴貼壓、推拿等，因其操作方便、副作用少，臨床應(yīng)用廣泛。

針刺可以降低交感及副交感神經(jīng)的興奮性，在控制RLS癥狀、改善病情的同時(shí)，可以調(diào)節(jié)睡眠。針刺主要選穴有：足運(yùn)感區(qū)、百會(huì)、神門、足三里、血海、三陰交、陽(yáng)陵泉等穴，足運(yùn)感區(qū)是頂葉在頭皮的投影之一，可調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能，對(duì)腰腿痛、麻木、癱瘓有很好的療效；百會(huì)即百脈之匯，為手足三陽(yáng)經(jīng)及督脈交匯之地，屬督脈經(jīng)穴，有升陽(yáng)固脫、醒神開竅等作用；神門為手少陰心經(jīng)的腧穴，有寧心安神、通經(jīng)活絡(luò)的作用；足三里為足陽(yáng)明胃經(jīng)腧穴的合穴，有健脾和胃，調(diào)理氣血，通經(jīng)活絡(luò)之效；血海屬足太陰脾經(jīng)之要穴，為聚溢血匯聚之處，調(diào)經(jīng)統(tǒng)血，健脾化濕，為治療RLS下肢不適感的重要穴位；陽(yáng)陵泉為足少陽(yáng)之脈所入為合的合上穴，是筋之會(huì)穴，是治療筋病的要穴，尤其以下肢筋病常見，亦可治療足少陽(yáng)經(jīng)體表循行通絡(luò)上的病變，與血海配伍有舒經(jīng)活絡(luò)，活血通瘀的作用；三陰交為足太陰脾經(jīng)、足少陰腎經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)交會(huì)之處，有健脾補(bǔ)腎、調(diào)肝益血、安神助眠之功效。諸穴合用具有通經(jīng)活絡(luò)、調(diào)和陰陽(yáng)、補(bǔ)氣養(yǎng)血、安神助眠之功效。

本次Meta分析結(jié)果顯示：針刺及針刺聯(lián)合其他治療較對(duì)照組在緩解RLS嚴(yán)重程度、改善因RLS而伴發(fā)的睡眠障礙和焦慮情緒、提高患者生活質(zhì)量方面有一定的療效優(yōu)勢(shì)，其原因?yàn)椋孩籴槾炭梢允杞?jīng)通絡(luò)，行氣補(bǔ)血，緩解RLS嚴(yán)重程度。②隨著腿部不適癥狀的緩解，其睡眠中斷的現(xiàn)象得以改善，加之針刺神門、三陰交等穴可以鎮(zhèn)靜安神，從而提高睡眠質(zhì)量。③睡眠與焦慮抑郁關(guān)系密切，睡眠障礙的同時(shí)往往會(huì)激發(fā)焦慮、抑郁等情緒的發(fā)生。睡眠質(zhì)量的提高，可改善其伴發(fā)的焦慮情緒，從而提高患者生活質(zhì)量；而兩組在不良反應(yīng)發(fā)生率方面沒(méi)有差異，可能與納入的研究數(shù)量過(guò)少有關(guān)。另外，通過(guò)亞組分析發(fā)現(xiàn)，4周＜療程≤6周觀察組和對(duì)照組IRLS評(píng)分相當(dāng)，2周＜療程≤4周觀察組IRLS評(píng)分低于對(duì)照組，療程≤2周觀察組IRLS評(píng)分低于對(duì)照組。說(shuō)明隨著療程的增加，兩組IRLS評(píng)分下降差異不顯著。在分析IRLS評(píng)分、PSQI評(píng)分、HAMA評(píng)分、RLSQOL評(píng)分方面，各研究間異質(zhì)性較大，考慮異質(zhì)性可能來(lái)源于部分研究干預(yù)措施、干預(yù)療程的不同。

本次Meta分析的局限性：①納入的研究多為中文，英文研究較少，存在一定的地域差異。②納入的13項(xiàng)研究中，2項(xiàng)按隨機(jī)方法分組，但未標(biāo)明具體方法；所有納入研究均未提及分配隱藏、雙盲及結(jié)果評(píng)價(jià)的盲法，且2篇文獻(xiàn)報(bào)道有剔除及脫落，導(dǎo)致總體研究質(zhì)量不高，影響研究的可靠性。③納入的13項(xiàng)研究其干預(yù)措施、針刺手法、穴位選擇及干預(yù)療程均不一致，今后應(yīng)開展更深入的研究，規(guī)范針刺對(duì)于RLS的治療手段。④本次共納入13項(xiàng)研究，916例患者，其樣本量小，結(jié)論的普遍性受到限制。

綜上所述，針刺在治療RLS患者伴睡眠質(zhì)量問(wèn)題方面是安全有效的。針刺在緩解RLS嚴(yán)重程度的同時(shí)，還可以改善因RLS而伴發(fā)的睡眠障礙和焦慮情緒，提高患者睡眠質(zhì)量及生活質(zhì)量。但因納入的研究質(zhì)量較低、樣本量少，研究間采用的干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，可能對(duì)Meta分析結(jié)果造成一定影響。為了進(jìn)一步驗(yàn)證針刺對(duì)于RLS睡眠質(zhì)量的影響，為臨床實(shí)踐提供充分可靠的證據(jù)，在改善以上不足的情況下，仍然需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCTs研究以提供更加全面可靠的臨床評(píng)價(jià)。