肥胖與痛風的研究進展

楊清雅　許超　楊亞旭　張芳

【摘 要】 肥胖是痛風的獨立危險因素，痛風患者常并發肥胖，兩者相互作用。從流行病學、發病機制、臨床表現、治療等方面總結目前肥胖與痛風的研究進展，以期為臨床醫師充分認識痛風合并肥胖的診療現狀提供資料，并為痛風常見合并癥的診療提供進一步的研究思路。

【關鍵詞】 痛風；肥胖；高尿酸血癥；痛風石；研究進展；綜述

痛風是一種代謝性風濕病，是由于尿酸生成過多和（或）尿酸排泄減少導致血尿酸水平增加，過飽和的尿酸從血液或組織液中析出并沉積在局部組織中，誘發局部無菌性炎癥及組織損傷，臨床表現為高尿酸血癥、急性關節炎、痛風石性慢性關節炎等。肥胖是一種多因素導致體內脂肪堆積過多的慢性現代流行病。體質量指數（BMI）是評估肥胖的常用指標，亞洲人BMI > 24 kg·m為超重，> 27 kg·m-2為肥胖。痛風和肥胖的患病率呈上升趨勢，且兩者之間存在關聯［1-2］。本文就肥胖與痛風的研究進展進行綜述。

1 肥胖痛風患者的流行病學研究

2014年全球肥胖人數達到6.41億，中國的肥胖增長速度居于世界之首［3］。1990年至2017年，全球的痛風患病率也呈上升趨勢，高BMI是痛風的主要危險因素［1］。一項法國和希臘的多中心橫斷面研究結果提示，除高血壓病及高膽固醇血癥以外，肥胖是痛風最常見的合并癥［4］。2019年中國痛風標化患病率為1136.24/10萬，標化發病率為213.82/10萬，患病數與發病數較1990年顯著增加［5］，同時痛風患者更易合并肥胖［6］。

2 肥胖參與痛風發病的機制研究

2.1 遺傳因素 高尿酸血癥是痛風發作的生化基礎。段海平等［7］對雙生子尿酸水平分析發現，遺傳因素是影響血尿酸水平的主要因素。三磷酸腺苷結合轉運蛋白G超家族成員2基因（ABCG2）位于人類染色體4q22-q23，編碼尿酸鹽轉運蛋白。多囊腎基因2（PKD2）鄰近ABCG2基因，位于第4號染色體長臂2區1帶（4q21-q22）。DONG等［8］認為，PKD2基因可通過與ABCG2基因上位性相互作用影響尿酸水平。其中，PKD2的單核苷酸多態性（SNP）rs2728121通過與ABCG2的rs2231137的上位性相互作用影響正常（18.5 kg·m-2≤ BMI < 25 kg·m-2）及超重（BMI ≥ 25 kg·m-2）人群血尿酸水平，而PKD2的rs2728121與ABCG2的rs1481012的上位性相互作用只影響超重人群的血尿酸水平。以上結果提示，肥胖參與痛風發病的機制中有遺傳因素的作用，未來需要更多基礎研究探究相關作用信號及通路。

2.2 脂肪因子與痛風 脂肪細胞可分泌脂聯素、瘦素、成纖維細胞因子21、網膜素-1、人牛吡啶Apelin-13、脂肪酸結合蛋白4等脂肪因子，這些脂肪因子參與肥胖與痛風及高尿酸血癥之間的相互作用。

脂聯素具有胰島素增敏功能，影響人體內糖脂代謝，是臨床衡量內皮功能的重要指標。痛風患者脂聯素水平明顯降低，且與血尿酸水平呈負相關，與紅細胞沉降率呈正相關。脂聯素受體具有促炎作用，其水平在痛風患者體內顯著升高。研究人員還證實其與紅細胞沉降率及C反應蛋白呈正相關，提示脂聯素及其受體參與了痛風的炎癥過程［9］。過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）被稱為脂質傳導器，是脂聯素信號轉導中的重要信號分子，存在PPAR-g、PPAR-a、PPAR-b/d等亞型，不同的亞型在脂肪代謝中作用不同。研究發現，PPAR-γ可以抑制白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達，具有抑炎作用［10］。尿酸鹽結晶可以刺激PPAR-γ mRNA的表達［11］，可能是機體受到尿酸鹽刺激后啟動的自身保護機制。

痛風患者脂聯素水平降低的同時，瘦素水平顯著升高［12］。研究發現，瘦素對急性痛風性關節炎患者及小鼠模型具有促炎作用，可以通過多種途徑刺激中性粒細胞與單核/巨噬細胞活化與趨化，上調核苷酸結合寡聚化結構域（NOD）樣受體家族3（NLRP3）炎癥小體，增加IL-1β、IL-6、IL-18等炎癥因子釋放，以此參加急性痛風性關節炎發病及病程進展［13］。

成纖維細胞因子21（FGF21）主要由肝臟產生，介導尿酸對肝細胞脂質蓄積的調節作用［14］。有研究發現，FGF21是血漿黃嘌呤氧化酶的獨立決定因素，兩者呈正相關［15］。趙江波等［16］研究發現，血清FGF21水平受尿酸、肥胖、胰島素抵抗影響，FGF21水平增高與脂代謝相關，可能是因為游離脂肪酸代償激活PPAR-a所致，由此推測，FGF21參與了高尿酸血癥的生理病理過程。

網膜素包括2個亞類，分別為網膜素-1和網膜素-2。網膜素-1是人體外周循環中網膜素的主要存在形式，參與脂代謝過程，與肥胖相互關聯、互為因果。研究發現，網膜素-1與胰島素抵抗有關，其水平與空腹胰島素、尿酸水平呈負相關，具體機制尚不明確［17］。

Apelin-13也屬于脂肪因子，具有抗氧化作用，與具有促氧化作用的血管緊張素Ⅱ相拮抗。體外實驗發現，高水平尿酸可以促進脂肪細胞中的血管緊張素Ⅱ增高，Apelin-13可以逆轉此過程。由此推測，尿酸致脂肪細胞氧化應激的機制包括抗氧化-促氧化酶失衡［18］。

脂肪酸結合蛋白4（FABP4）與脂質轉運相關。黃嘌呤氧化酶是嘌呤代謝關鍵酶，具有催化體內嘌呤底物生成尿酸的作用。臨床研究發現，在調整尿酸、吸煙習慣后，黃嘌呤氧化酶活性與FABP4呈正相關［15］。

2.3 痛風對肥胖的影響 MARQUES等［19］評估更年期女性健康狀況和體質量關系時發現，痛風是女性更年期超重或肥胖的危險因素。但此研究為橫斷面研究，并不能說明肥胖與痛風的因果關系。目前的臨床研究僅能說明肥胖是痛風患者的常見合并癥，仍缺少高質量的隊列研究直接證明痛風可以導致肥胖的發生。

在既往研究中，ORLOVA等［12］發現，痛風患者脂聯素水平降低，瘦素水平升高；同時BMI值與血清瘦素水平呈正相關［20］。ORLOVA等［12］還發現，相比無痛風石的患者，體內存在痛風石患者的脂代謝紊亂最為明顯。李芳等［21］研究發現，痛風患者與高尿酸血癥患者核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3（NALP3）mRNA表達升高，且與脂聯素呈負相關；對健康對照組的外周血進行尿酸鹽刺激實驗發現，NALP3 mRNA表達增加，說明尿酸鹽可以通過刺激NALP3炎癥體影響脂代謝。

由此可見，肥胖參與痛風發病的機制以外，痛風本身的慢性炎癥刺激亦可能通過內分泌異常、脂代謝紊亂等途徑加重患者的肥胖狀態。

3 肥胖痛風患者的臨床癥狀研究

3.1 急性關節炎 高尿酸血癥是痛風性關節炎的病理基礎，但并非所有的高尿酸血癥都會引起痛風急性發作，兩者之間區別在于是否存在白細胞吞噬單鈉尿酸鹽晶體。一項臺灣的臨床研究發現，即使血尿酸低于飽和點，女性肥胖（包括超重和一般肥胖）和男性高甘油三酯血癥也會誘導痛風性關節炎發作［22］。另一項研究發現，肥胖可使痛風性關節炎發作年齡提前、血尿酸水平增高、受累關節數增加［23］。也有研究發現，單純肥胖不是導致痛風反復發作的原因，BMI變化才是影響因素；無論是否處于超重或肥胖狀態，BMI較基線狀態升高導致了痛風發作風險的增加［24］。

3.2 慢性痛風石 痛風石是痛風慢性期的特征性改變，是一種由尿酸鈉晶體沉積引起的慢性異物肉芽腫反應。MA等［25］研究發現，痛風石的形成與病程、運動、舒張壓、血尿酸水平呈正相關，而痛風石形成與BMI呈負相關，BMI可能是痛風石形成的保護性因素。雙源CT對尿酸鹽結晶具有較高敏感性和特異性，是臨床診斷痛風石在體內沉積的有效手段。謝一帆等［26］研究發現，痛風患者經雙源CT檢查被發現尿酸鹽結晶的敏感性，與其較高的BMI值、既往最高尿酸值、病程時間存在正相關。還有研究發現，肥胖可促進尿酸鹽結晶的沉積，增加雙軌征風險［27］。目前的臨床研究結果尚不能明確肥胖對慢性痛風石是致病因素還是保護因素，需要進一步更大樣本的臨床試驗以明確BMI與痛風石形成的關系。

3.3 代謝綜合征 代謝綜合征主要包括肥胖、高血糖、血脂異常及高血壓。胰島素抵抗是代謝綜合征的重要樞紐，是糖尿病、肥胖、心血管疾病等多種代謝性疾病的生理病理基礎。痛風對胰島素抵抗的可能機制包括高水平尿酸狀態通過氧化應激、影響葡萄糖轉運、減少胰島素分泌［28］、調節脂肪細胞因子引起胰島素抵抗。與體質量正常的痛風人群相比，肥胖痛風患者的高血壓、高脂血癥及代謝綜合征發病風險增加［29］，且血壓、血脂、血糖的水平與BMI值呈正相關［23］。由此可見，代謝綜合征可與痛風相互影響，肥胖則加強了它們之間的作用。

4 肥胖痛風患者的治療

痛風治療的核心是抗炎止痛及控制血尿酸水平［30］。肥胖是降低痛風治療效果的危險因素［31］，控制體質量對痛風治療的作用受到廣泛關注。

4.1 運 動 不同程度的肥胖患者治療手段有異，其中輕度肥胖患者可通過運動鍛煉的方式減輕體質量。肥胖為慢性炎癥狀態，可增加炎癥因子的釋放，加重痛風病情。JABLONSKI等［32］比較不同運動強度對痛風患者及痛風模型動物的影響，結果發現，適當有氧運動可以減少巨噬細胞及中性粒細胞向滑膜的浸潤、IL-1β的釋放，減輕關節腫脹，產生可量化的抗炎效果，而高強度運動則沒有明顯的抗炎效果。相較于不運動的痛風人群，經常運動可以減輕患者疼痛，減少痛風發作次數，降低C反應蛋白水平。龐雨冰等［33］研究發現，每周運動且運動次數 < 5次利于尿酸控制達標。上述結果提示，痛風合并肥胖人群可進行中強度與中頻率的有氧運動以助于控制體質量、抗炎、降尿酸治療。

4.2 飲 食 長期飲用高糖飲料會增高肥胖人群血尿酸水平，但對體質量正常人群影響不顯著［34］。有研究發現，正在服用別嘌醇的痛風患者，可能不需要控制果糖攝入［35］。

地中海飲食以谷物、蔬菜、堅果、豆類和橄欖油等食物為主，富含抗氧化物及維生素，具有抗炎作用。STAMOSTERGIOU等［36］對3篇文獻匯總分析后發現，地中海飲食可以降低血尿酸水平。MESLIER等［37］研究發現，受試者選用等熱量的地中海飲食替代習慣飲食后，膽固醇水平顯著降低。還有研究發現，個人地中海飲食擴散至家族成員可預防家庭成員的肥胖癥［38］。此外，地中海飲食還能改善胰島素抵抗［39］。

得舒（DASH）飲食根據字面意譯為控制高血壓的飲食法。得舒飲食要求攝取足夠的蔬菜、水果、低脂（或脫脂）奶，以保證鉀、鎂、鈣等離子的攝取，盡量減少飲食中的油脂（特別是富含飽和脂肪酸的動物性油脂）的攝入。研究發現，得舒飲食聯合限制乙醇攝入可降低減肥過程中男性痛風患者的急性痛風發病風險 ［40］。RAI等［41］研究也發現，得舒飲食有利于降低痛風風險，堅持得舒飲食的患者比普通飲食患者的BMI值更低。

4.3 降尿酸藥物對肥胖的影響 痛風緩解期使用降尿酸藥物控制血尿酸水平，降尿酸藥物也能影響肥胖及體脂。

李如一等［42］研究發現，痛風患者使用苯溴馬隆治療后，降低血尿酸的同時，還可以改善腹型肥胖、體脂和內臟脂肪面積。HEIKAL等［43］研究高脂血癥動物模型發現，非布司他可以降低低密度脂蛋白膽固醇、脂質過氧化指標、促炎性細胞因子，增強抗氧化酶活性，研究認為非布司他降脂是基于其抗炎及抗氧化作用。在另一項臨床試驗中研究人員發現，苯溴馬隆在降尿酸的同時還可以升高脂聯素水平［44］。WU等［45］對非布司他、別嘌醇、苯溴馬隆3種降尿酸藥物的降血脂作用進行比較發現，3種降尿酸藥物均可降低甘油三酯水平，而膽固醇水平僅受非布司他影響，研究認為非布司他降脂效果最好。

5 小 結

痛風與肥胖是與生活方式相關的疾病，在世界范圍流行，兩者相互作用，相互影響。肥胖是痛風的獨立危險因素，痛風患者常合并肥胖。其內在聯系可通過多種機制解釋，而脂肪因子與痛風相互作用是最重要的機制，深入研究脂肪因子與痛風的相互作用可為日后的治療提供思路。肥胖可影響痛風患者臨床表現，與急性炎癥、痛風石形成、痛風合并癥等相關，增加痛風患者負擔。對于肥胖痛風人群的治療，可以從飲食、運動、降尿酸治療等角度出發，改善體質量及血尿酸水平，緩解病情及改善預后。

綜上所述，肥胖并非僅是痛風的合并病，還是影響痛風發病的因素之一，參與痛風全病程。臨床制定診療方案時，不應限于控制炎癥及降尿酸治療，還應控制體質量，以減輕患者負擔并改善預后。

參考文獻

［1］ XIA Y，WU QJ，WANG HY，et al.Global，regional and national burden of gout，1990—2017：a systematic analysis of the global burden of disease study［J］.Rheumatology （Oxford），2020，59（7）：1529-1538.

［2］ 何曉芳，陳霞，韋尼.試析中青年男性痛風患者疾病特征及危險因素［J］.風濕病與關節炎，2021，10（12）：49-52，56.

［3］ NCD Risk Factor Collaboration（NCD-RisC）.Trends in adult body-mass index in 200 countries from 1975 to 2014：a pooled analysis of 1698 population-based measurement studies with 19.2 million participants［J］.Lancet，2016，387（10026）：1377-1396.

［4］ RICHETTE P，FLIPO RN，PATRIKOS DK.Characteristics and management of gout patients in Europe：data from a large cohort of patients［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2015，19（4）：630-639.

［5］ 趙敏，陳婷，黃振光，等.1990—2019年中國痛風疾病負擔研究［J］.現代預防醫學，2021，48（21）：3974-3978.

［6］ 鄧超，李謙華，楊莉娟，等.痛風患者身體成分特征及其臨床意義［J］.中華內科雜志，2019，58（10）：751-757.

［7］ 段海平，逄增昌，張東峰，等.成年雙生子血尿酸遺傳度研究［J］.中華流行病學雜志，2010，31（4）：384-388.

［8］ DONG Z，ZHOU JR，JIANG S，et al.Epistatic interaction between PKD2 and ABCG2 influences the pathogenesis of hyperuricemia and gout［J］.Hereditas，2020，157（1）：2-14.

［9］ 江丹，周京國，青玉鳳，等.脂聯素及其受體在原發性痛風性關節炎患者外周血的表達及臨床意義［J］.中華風濕病學雜志，2012，16（6）：410-414.

［10］ ZHAO JL，WEI C，XIAO X，et al.Expression of TNF?α and IL?1β can be suppressed via the PPAR?γ/mTOR signaling pathway in BV?2 microglia：a potential anti?inflammation mechanism［J］.Mol Med Rep，2020，22（4）：3559-3565.

［11］ CHANG WC，JAN WU YJ，CHUNG WH，et al.Genetic variants of PPAR-gamma coactivator 1B augment?NLRP3-mediated inflammation in gouty arthritis［J］.Rheumatology（Oxford），2017，56（3）：457-466.

［12］ ORLOVA IV，STANISLAVCHUK MA，GUNKO IP.Dysadipokinemia in patients with gout and its association with the disease activity［J］.Wiad Lek，2018，71（2 pt 2）：289-294.

［13］ YU YY，YANG J，FU SS，et al.Leptin promotes monosodium urate crystal-induced inflammation in human and murine models of gout［J］.J Immunol，2019，202（9）：2728-2736.

［14］ CHEN SH，CHEN D，YANG H，et al.Uric acid induced hepatocytes lipid accumulation through regulation of miR-149-5p/FGF21 axis［J］.BMC Gastroenterol，2020，20（1）：39-46.

［15］ FURUHASHI M，MATSUMOTO M，MURASE T，et al.Independent links between plasma xanthine oxidoreductase activity and levels of adipokines［J］.J Diabetes Investig，2019，10（4）：1059-1067.

［16］ 趙江波，楊玲，尹衛，等.男性高尿酸血癥患者成纖維細胞因子21與血尿酸和胰島素抵抗的關系［J］.中國糖尿病雜志，2017，25（2）：140-143.

［17］ ?IMEN AR，CERIT ET，IYIDIR OT，et al.Serum omentin-1 levels and endothelial dysfunction in obesity［J］.Acta Endocrinol（Buchar），2017，13（2）：138-143.

［18］ 張軍霞，林雪，徐錦秀，等.Apelin-13對高尿酸誘導的脂肪細胞氧化應激的作用［J］.中國病理生理雜志，2020，36（1）：134-139.

［19］ MARQUES MS，FERREIRA FR，ARAúJO VPD，et al.Health conditions associated with overweight in climacteric women［J］.PLoS One，2019，14（12）：1-28.

［20］ KUMAR R，MAL K，RAZAQ MK，et al.Association of leptin with obesity and insulin resistance［J］.Cureus，2020，12（12）：e12178-e12185.

［21］ 李芳，姚建華，劉頤軒，等.痛風患者外周血NALP3炎性體與炎性因子、糖脂代謝的相關性［J］.華中科技大學學報（醫學版），2019，48（1）：73-78.

［22］ CHEN JH，PAN WH，HSU CC，et al.Impact of obesity and hypertriglyceridemia on gout development with or without hyperuricemia：a prospective study［J］.Arthritis Care Res（Hoboken），2013，65（1）：133-140.

［23］ 馬利丹，孫瑞霞，辛穎，等.不同體重指數痛風患者臨床特點分析［J］.中華內科雜志，2017，56（5）：353-357.

［24］ NGUYEN UDT，ZHANG YQ，QIONG LG ，et al.Obesity paradox in recurrent attacks of gout in observational studies：clarification and remedy［J］.Arthritis Care Res（Hoboken），2017，69（4）：561-566.

［25］ MA LD，SUN RX，JIA ZT，et al.Clinical characteristics associated with subcutaneous tophi formation in Chinese gout patients：a retrospective study［J］.Clin Rheumatol，2018，37（5）：1359-1365.

［26］ 謝一帆，王昱，鄧雪蓉，等.影響雙能CT尿酸鹽結晶檢出率的因素［J］.北京大學學報（醫學版），2021，53（2）：261-265.

［27］ MIN HK，CHO HJ，PARK SH.Pilot study：asymptomatic hyperuricemia patients with obesity and nonalcoholic fatty liver disease have increased risk of double contour sign［J］.Korean J Intern Med，2020，35（6）：1517-1523.

［28］ HU YQ，ZHAO HR，LU JM，et al.High uric acid promotes dysfunction in pancreatic β cells by blocking IRS2/AKT signalling［J］.Mol Cell Endocrinol，2021，520（1）：111070-111085.

［29］ 梁錦堅，李謙華，楊莉娟，等.肥胖痛風患者尿酸排泄特征分析［J］.中山大學學報（醫學科學版），2019，40（4）：565-570.

［30］ FITZGERALD JD，DALBETH N，MIKULS T，et al.2020 American College of Rheumatology guideline for the management of gout［J］.Arthritis Care Res，2020，72（6）：744-760.

［31］ LATOURTE A，BARDIN T，CLERSON P，et al.Dyslipidemia，alcohol consumption，and obesity as main factors associated with poor control of urate levels in patients receiving urate-lowering therapy［J］.Arthritis Care Res（Hoboken），2018，70（6）：918-924.

［32］ JABLONSKI K，YOUNG NA，HENRY C，et al.Physical activity prevents acute inflammation in a gout model by downregulation of TLR2 on circulating neutrophils as well as inhibition of serum CXCL1 and is associated with decreased pain and inflammation in gout patients［J］.PLoS One，2020，15（10）：1-47.

［33］ 龐雨冰，王慧，張敏敏，等.痛風達標治療效果的影響因素研究［J］.中國全科醫學，2020，23（20）：2530-2535.

［34］ DALBETH N，PHIPPS-GREEN A，HOUSE ME，et al.Body mass index modulates the relationship of sugar-sweetened beverage intake with serum urate concentrations and gout［J］.Arthritis Res Ther，2015，17（1）：263-274.

［35］ BATT C，FANNING N，DRAKE J，et al.Fructose malabsorption in people with and without gout：a case-control study［J］.Semin Arthritis Rheum，2017，47（2）：257-263.

［36］ STAMOSTERGIOU J，THEODORIDIS X，GANOCHORITI V，et al.The role of the Mediterranean diet in hyperuricemia and gout［J］.Mediterr J Rheumatol，2018，29（1）：21-25.

［37］ MESLIER V，LAIOLA M，ROAGER HM，et al.Mediterranean diet intervention in overweight and obese subjects lowers plasma cholesterol and causes changes in the gut microbiome and metabolome independently of energy intake［J］.Gut，2020，69（7）：1258-1268.

［38］ ZOME?O MD，LASSALE C，PEREZ-VEGA A，et al.Halo effect of a Mediterranean-lifestyle weight-loss intervention on untreated family members' weight and physical activity：a prospective study［J］.Int J Obes （Lond），2021，45（6）：1240-1248.

［39］ DINU M，COLOMBINI B，PAGLIAI G，et al.Effects of a dietary intervention with Mediterranean and vegetarian diets on hormones that influence energy balance：results from the CARDIVEG study［J］.Int J Food Sci Nutr，2020，71（3）：362-369.

［40］ MCCORMICK N，RAI SK，LU N，et al.Estimation of primary prevention of gout in men through modification of obesity and other key lifestyle factors［J］.JAMA Netw Open，2020，3（11）：1-18.

［41］ RAI SK，FUNG TT，LU N，et al.The Dietary Approaches to Stop Hypertension（DASH）diet，Western diet，and risk of gout in men：prospective cohort study［J］.BMJ，2017，357（1）：1-18.

［42］ 李如一，賀玉偉，劉振，等.苯溴馬隆對痛風患者體脂的影響［J］.中華內分泌代謝雜志，2020，36（5）：410-415.

［43］ HEIKAL MM，SHAABAN AA，ELKASHEF WF，et al.Effect of febuxostat on biochemical parameters of hyperlipidemia induced by a high-fat diet in rabbits［J］.Can J Physiol Pharmacol，2019，97（7）：611-622.

［44］ NAKATA T，IKEDA S，KOGA S，et al.Randomized，open-label，cross-over comparison of the effects of benzbromarone and febuxostat on endothelial function in patients with hyperuricemia［J］.Int Heart J，2020，61（5）：984-992.

［45］ WU J，ZHANG YP，QU Y，et al.Efficacy of uric acid-lowering therapy on hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia in gouty patients［J］.Int J Rheum Dis，2019，22（8）：1445-1451.

收稿日期：2022-09-05；修回日期：2022-10-12