乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭的MELD評分變化及意義

葛孝定 劉斐

[摘要]?目的?研究乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭（hepatitis?B?virus?associated?acute-on-chronic?liver?failure，HBV-ACLF）患者終末期肝病模型（model?for?end-stage?liver?disease，MELD）評分變化及其與預后的相關性。方法?回顧性分析2019年1月至2021年12月于杭州市西溪醫院接受治療的74例HBV-ACLF患者的臨床資料，根據預后將患者分為存活組（n=41）和死亡組（n=33）。比較兩組患者的MELD評分及甲胎蛋白（alpha?fetoprotein，AFP）、膽堿酯酶（choline?esterase，CHE）、乳酸（lactic?acid，Lac）水平，采用Logistic回歸分析探討HBV-ACLF患者預后的影響因素，繪制受試者操作特征曲線（receiver?operator?characteristic?curve，ROC曲線）評估MELD評分、AFP、CHE、Lac對HBV-ACLF患者預后的價值。結果?存活組患者的MELD評分、Lac水平均顯著低于死亡組，AFP、CHE水平均顯著高于死亡組（P<0.05）；Logistic回歸分析結果顯示，MELD評分增加、AFP水平降低、CHE水平降低、Lac水平升高均為HBV-ACLF患者死亡的獨立危險因素（P<0.05）；ROC曲線結果顯示，MELD評分、AFP、CHE、Lac均可有效預測HBV-ACLF患者的預后情況，曲線下面積分別為0.805、0.989、0.729、0.753。結論?HBV-ACLF死亡患者的MELD評分、Lac水平升高，AFP、CHE水平降低，MELD評分、AFP、CHE、Lac均為影響HBV-ACLF患者預后的重要因素，可作為預后轉歸評估的參考依據。

[關鍵詞]?乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭；終末期肝病模型；甲胎蛋白；膽堿酯酶；乳酸；預后

[中圖分類號]?R512.62??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.004

Changes?and?significance?of?MELD?score?in?hepatitis?B?virus?associated?acute-on-chronic?liver?failure

GE?Xiaoding，?LIU?Fei

Department?of?Liver?Diseases，?Hangzhou?Xixi?Hospital，?Hangzhou?310023，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?study?the?correlation?between?the?score?of?model?for?end-stage?liver?disease?（MELD）?score?and?prognosis?in?patients?with?hepatitis?B?virus?associated?acute-on-chronic?liver?failure?（HBV-ACLF）.?Methods?The?clinical?data?of?74?patients?with?HBV-ACLF?who?were?treated?in?Hangzhou?Xixi?hospital?from?January?2019?to?December?2021?were?retrospectively?analyzed?and?the?patients?divided?into?survival?group?（n=41）?and?death?group?（n=33）?based?on?the?prognosis.?The?MELD?score?and?the?levels?of?alpha?fetoprotein?（AFP），?choline?esterase?（CHE），?and?lactic?acid?（Lac）?were?compared?between?the?two?groups.?Logistic?regression?analysis?was?used?to?explore?the?factors?influencing?the?prognosis?of?patients?with?HBV-ACLF，?and?the?receiver?operator?characteristic?（ROC）?curve?was?drawn?to?evaluate?the?prognostic?value?of?MELD?score，?AFP，?CHE?and?Lac?in?patients?with?HBV-ACLF.?Results?MELD?score?and?Lac?level?in?survival?group?were?significantly?lower?than?those?in?death?group，?AFP?and?CHE?levels?were?significantly?higher?than?those?in?death?group?（P<0.05）.?Logistic?regression?analysis?showed?that?increased?MELD?score，?decreased?AFP?level，?decreased?CHE?level?and?increased?Lac?level?were?independent?risk?factors?for?death?in?patients?with?HBV-ACLF?（P<0.05）.?ROC?curve?results?showed?that?MELD?score，?AFP，?CHE?and?Lac?could?effectively?predict?the?prognosis?of?HBV-ACLF?patients，?and?the?areas?under?the?curve?were?0.805，?0.989，?0.729?and?0.753，?respectively.?Conclusion?MELD?score?and?Lac?level?were?increased?in?patients?with?HBV-ACLF?death，?while?AFP?and?CHE?levels?were?decreased.?MELD?score，?AFP，?CHE?and?Lac?are?all?important?factors?affecting?the?prognosis?of?patients?with?HBV-ACLF，?and?can?be?used?as?a?reference?for?prognosis?evaluation.

[Key?words]?Hepatitis?B?virus?associated?acute-on-chronic?liver?failure;?Model?for?end-stage?liver?disease;?Alpha?fetoprotein;?Choline?esterase;?Lactic?acid;?Prognosis

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic?liver?failure，ACLF）是基于慢性肝病的急性、亞急性肝功能失代償的臨床綜合征，乙型肝炎是肝衰竭的主要誘因之一[1]。正確、及時地評估肝衰竭不僅能提高患者的生活質量，還可降低病死率。終末期肝病模型（model?for?end-stage?liver?disease，MELD）評分在肝臟手術預后評估、風險及肝臟儲備方面優勢較大，是一個較為準確、客觀的評分系統。甲胎蛋白（alpha?fetoprotein，AFP）為胎兒合成肝細胞、卵黃囊的蛋白之一，成人的肝細胞并沒有合成AFP的功能，故AFP在成人肝細胞內的表達較低[2]。研究顯示，成人肝細胞在受損后再生而合成AFP，肝細胞受損再生過程中的AFP水平顯著上升，AFP在一定程度上可預測肝細胞的損傷狀況[3]。膽堿酯酶（choline?esterase，CHE）能反映肝臟的再生與合成功能，且不受短期干預措施干擾，其水平與病情嚴重程度具有一定相關性[4]。肝衰竭時由于代謝丙酮酸障礙、肝細胞壞死、機體耗能增加、外源性或內源性血管活性藥物增加、無氧糖酵解提升而使乳酸（lactic?acid，Lac）水平升高及清除Lac障礙。研究顯示，Lac與其他評分系統聯合評估肝病預后可使該評分系統的預測價值提高[5-6]。基于此，本研究回顧性分析乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭（hepatitis?B?virus?associated?acute-on-chronic?liver?failure，HBV-ACLF）患者的臨床資料，研究HBV-ACLF患者的MELD評分、AFP、CHE、Lac變化及其與預后的相關性，現將結果報道如下。

1??資料與方法

1.1??一般資料

回顧性分析2019年1月至2021年12月于杭州市西溪醫院接受治療的74例HBV-ACLF患者的臨床資料，納入標準：①符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》[7]及《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[8]相關診斷標準；②年齡>30歲；③無肝移植史。排除標準：①伴有其他類型的肝炎病毒感染；②心、肺、腎等其他重要臟器功能不全者；③合并自身免疫性疾病；④合并其他急慢性感染；⑤合并惡性腫瘤。根據患者入院后3個月內的預后結局將其分為存活組（n=41）和死亡組（n=33），其中存活組患者男21例，女20例，年齡31～64歲，平均（51.26±4.65）歲；死亡組患者男17例，女16例，年齡32～66歲，平均（53.05±4.29）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經杭州市西溪醫院醫學倫理委員會審議通過[倫理審批號：2021年（科）倫審第39號]，所有患者均簽署知情同意書。

1.2??方法

MELD評分：按照Mayo小組公布的MELD公式計算，MELD評分=3.8×ln[總膽紅素（mg/dl）]+?9.6×ln[血肌酐（mg/dl）]+11.2×ln（國際標準化比值）+6.4×病因（膽汁性或酒精性為1，其他為0）[9]。AFP、CHE、Lac檢測：住院后，抽取患者空腹靜脈血3ml，以3000轉/min離心15min，分離血清，采用貝克曼AU5800全自動生化分析儀；AFP、CHE使用放射免疫法檢測，Lac使用酶催化法檢測。

1.3??統計學方法

應用SPSS?20.0統計軟件對數據進行分析處理。計量資料均符合正態分布，以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t檢驗，采用Logistic回歸分析探討HBV-ACLF患者預后的影響因素，繪制受試者操作特征曲線（receiver?operator?characteristic?curve，ROC曲線）并計算曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）評估MELD評分、AFP、CHE、Lac對HBV-ACLF患者預后的價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??兩組患者的MELD評分及AFP、CHE、Lac水平比較

存活組患者的MELD評分、Lac水平均顯著低于死亡組，AFP、CHE水平均顯著高于死亡組（P<0.05），見表1。

2.2??影響HBV-ACLF患者預后的Logistic回歸分析

以預后為因變量，MELD評分、AFP、CHE、Lac為自變量進行Logistic回歸分析。結果顯示，MELD評分增加、AFP水平降低、CHE水平降低、Lac水平升高均為HBV-ACLF患者死亡的獨立危險因素（P<0.05），見表2。

2.3??MELD評分、AFP、CHE、Lac評估HBV-ACLF預后的價值

ROC曲線結果顯示，MELD評分、AFP、CHE、Lac均可有效預測HBV-ACLF患者的預后情況（P<0.05），見表3。

3??討論

ACLF是多種因素引發的肝功能急速惡化，其基礎是慢性肝病，臨床癥狀表現為短時間內出現黃疸、腹水及凝血功能障礙[10]。乙型肝炎病毒感染是ACLF的主要發病因素，在肝衰竭中占87%～91%。HBV-ACLF病情危重，進展較快，且伴有諸多合并癥，病死率50%～90%[11]。及時、正確地預測HBV-ACLF患者的生存狀況及病情發展對降低病死率十分重要。

MELD評分是一個較為完善的評分系統，其評分依據膽紅素、國際標準化比值及血肌酐等客觀指標，能有效預測終末期肝病患者的預后狀況。本研究顯示，存活組患者的MELD評分顯著低于死亡組，提示MELD評分與HBV-ACLF患者的預后息息相關。此外Logistic回歸分析表明MELD評分為影響HBV-ACLF患者預后的重要因素。與苗靜等[12]研究結果一致。

肝細胞損傷后激活合成AFP基因，導致肝細胞中大量合成AFP。相關研究顯示，AFP參與調控肝細胞增殖，AFP水平在肝衰竭階段明顯升高提示肝細胞再生較為活躍，肝細胞再生速度對ACLF患者的預后產生直接影響；AFP水平升高說明患者有較好的預后，其原理為AFP會加快肝細胞再生及提升變異性蛋白水平，HBV-ACLF死亡患者的肝細胞壞死速度快于再生速度[13]。張鵬等[14]研究表明，HBV-ACLF不同預后患者的AFP水平存在較大差異，Logistic回歸分析發現，AFP水平是影響HBV-ACLF患者預后的危險因素。鄭敏等[15]研究顯示，存活組患者的AFP水平明顯高于死亡組，AFP預測HBV-ACLF患者預后的AUC為0.917。本研究結果與上述研究基本一致。

CHE是肝細胞合成的一種水解酶。當肝細胞壞死、變性時，肝臟合成CHE的能力衰退，導致CHE表達降低[16]。肝臟病變的發生、發展與CHE水平密切相關，肝臟病變越嚴重，肝細胞的合成能力就越低，導致CHE水平下降；肝功能恢復時，CHE表達明顯提升，因此CHE被認為是肝臟疾病病情評估的敏感指標。楊涓等[17]研究結果表明，死亡組患者的CHE水平明顯低于生存組，CHE在預測HBV-ACLF患者3個月死亡的AUC為0.612，敏感度和特異性分別為75.9%、65.3%。本研究顯示，存活組患者的CHE水平顯著高于死亡組，且Logistic回歸分析表明CHE水平為影響HBV-ACLF患者預后的重要因素。

Lac表達的高低反映人體器官功能及缺血低氧灌注狀況，與病死率及疾病危重程度有一定相關性，高乳酸血癥（Lac>10mmol/L）患者的病死率為78%左右[18]。Lac可對肝臟的微循環及氧代謝狀態進行有效評估，準確反映肝衰竭患者的肝損傷程度、疾病進展及對治療的反應性，對肝衰竭患者預后的臨床價值較高。姚運海等[19]研究MELD聯合Lac評估HBV-ACLF患者預后的價值，結果發現，好轉組患者的Lac明顯低于未愈組，Lac預測HBV-ACLF患者預后的AUC為0.804。本研究顯示，死亡組患者的Lac水平顯著高于存活組，提示Lac水平與疾病預后狀況具有一定相關性，此外Logistic回歸分析表明Lac水平為HBV-ACLF患者預后的重要因素。

綜上所述，HBV-ACLF死亡患者的MELD評分、Lac水平明顯較高，AFP、CHE水平明顯較低，MELD評分、AFP、CHE、Lac均為影響HBV-ACLF患者預后的重要因素，可作為預后轉歸評估的參考依據。

[參考文獻][1] 覃小賓，?張榮臻，?吳聰，?等.?慢加急性肝衰竭的免疫治療[J].?臨床肝膽病雜志，?2021，?37（11）：?2696–2700.

[6] 李會，?王永剛，?蘇海濱.?血乳酸水平在評估肝衰竭患者預后中的應用[J].?臨床肝膽病雜志，?2020，?36（11）：?2609–2612.

[18] AHMED?H?H，?DE?BELS?D，?ATTOU?R，?et?al.?Elevated?lactic?acid?during?ketoacidosis：?Pathophysiology?and?management[J].?J?Transl?Int?Med，?2019，?7（3）：?115–117.