顱內動脈粥樣硬化狹窄支架植入術后再狹窄的研究進展

吳惜東 劉子晟 孫軍

[摘要]?顱內動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial?atherosclerotic?stenosis，ICAS）是最常見的腦卒中病因之一，也是腦卒中復發的危險因素之一。盡管臨床上給予患者積極的藥物治療并進行危險因素標準化管理，但腦卒中的復發率仍較高。目前，血管成形術和支架植入術是臨床上使用較多的ICAS治療方法，但隨著血管內治療量的增加，支架內再狹窄（in-stent?restenosis，ISR）等ICAS患者支架植入術后的主要并發癥受到更多關注，ISR可影響支架的遠期治療效果。本文在國內外最新研究的基礎上，對ISR的發生機制、發生發展過程中的危險因素及其治療方法進行綜述，為ICAS的治療方式選擇及預防和治療ISR提供參考。

[關鍵詞]?顱內動脈粥樣硬化性狹窄；支架內再狹窄；危險因素

[中圖分類號]?R743??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.033

顱內動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial?atherosclerotic?stenosis，ICAS）是缺血性腦卒中的常見原因。作為ICAS常用治療方法之一，支架植入術可避免血管狹窄導致腦組織處于低灌注狀態，防止不穩定斑塊纖維帽破裂、斑塊內出血、血栓形成等情況發生，防止狹窄部位形成的血栓脫落、減少遠端血栓栓塞事件發生，避免狹窄斑塊直接阻塞穿支血管[1-2]。在早期的SAMMPRIS研究結果中，支架植入術的治療效果并未顯著優于積極的藥物治療[3]。但之后的Wingspan支架植入圍手術期安全性及術后隨訪研究指出，支架植入后患者的并發癥發生率及病死率較高。原因在于SAMMPRIS研究在實驗設計、技術操作、結果分析等方面存在明顯不足，只有8.2%的患者達到支架植入術的手術指征[3-5]。該研究在一定程度上表明支架植入術的安全性及有效性，但支架內再狹窄（in-stent?restenosis，ISR）等并發癥的出現使其面臨新一輪的挑戰。支架的植入過程可造成血管損傷、內膜細胞增殖，導致ISR的出現。ISR患者缺血事件的發生率大大增加，嚴重影響其生活質量，是目前急需解決的臨床難題。

1??支架內再狹窄

1.1??ISR的概念

ISR是指與血管病變前相比，支架附近（支架內或緊鄰其5mm內）血管病變狹窄度>50%，或與術后血管相比，6個月～1年內的絕對管腔損失>20%。在影像學中，管腔的狹窄程度可分為輕度狹窄（<50%）、中度狹窄（50%～69%）及重度狹窄（70%～99%）[6]。

1.2??ISR的發生率

既往研究顯示，ISR多發生在患者術后6個月～1年內，其發生率為5%～30%。SAMMPRIS研究中患者的ISR發生率為4.5%；WOVEN研究中Wingspan支架植入術后，患者1、2、3年的ISR發生率分別為9.6%、11.3%和14.0%[3，5]。針對專用于顱內動脈狹窄的國產Apollo支架的相關研究顯示，使用Apollo支架患者1年后的ISR發生率為25.2%，Wingspan支架的ISR發生率為25.5%[7-8]。最新的一項納入5043例ICAS患者、5168個病灶的影像隨訪薈萃分析結果顯示，在平均17.8個月的影像隨訪期間，ICAS患者的ISR發生率為14.8%[9]。綜上，ISR發生率較高，降低ISR發生率是當前亟需解決的問題。

2??支架內再狹窄的發生機制

2.1??短期ISR的發生機制

在支架植入病變血管數小時內，支架擴張血管壁引起局部血管過度拉伸，被拉伸的血管因內皮受損而引起血管壁收縮，形成血管彈性回縮，此過程可導致約30%的血管狹窄。無論患者是否患有蛛網膜下腔出血，支架植入引起的機械性刺激可使顱內外動脈發生血管痙攣，這是圍手術期發生ISR的主要原因。腦動脈造影術、球囊擴張和支架植入術等均會造成血管壁損傷，導致血管痙攣。支架植入引起的血管痙攣屬急性反應，一般數分鐘內即發生，可持續數日。現已證實，支架回收裝置亦可導致血管損傷，引起血管痙攣；尸檢研究發現，病變血管中的纖維蛋白血栓含有大量中性粒細胞；進一步實驗證明中性粒細胞侵入血管內彈力層的病理炎癥反應可導致病損的發生[10]。支架植入后對動脈壁造成的機械性損傷可能會通過不同機制誘發血管痙攣，具體機制仍需進一步研究探索。

2.2??遠期ISR的發生機制

支架植入2～3周后，患者將經歷新生血管內膜覆蓋和內皮化進程。新生血管內膜增生是指在血管內皮化完成前，血管平滑肌細胞（vessel?smooth?muscle?cell，VSMC）遷移和增殖，導致動脈壁增厚，主要集中在中膜或內膜。在內皮化過程中，內皮細胞逐漸爬行并覆蓋在金屬支柱上，抑制血小板和白細胞的激活，使VSMC處于非增殖狀態。血管內皮細胞分泌一氧化氮和前列腺素等活性物質，調節血管的收縮和擴張，維持凝血和纖溶系統平衡，控制細胞增殖和炎癥反應。支架植入6個月后，上述過程逐漸穩定，ISR的發生也進入平緩階段。如植入的支架金屬覆蓋率低，對血管壁的損害較小，新生內膜增殖輕微，內皮化迅速且正常，ISR的發生風險較低；反之，如植入支架的金屬覆蓋率較高，導致動脈壁嚴重損傷，則可能發生新生內膜過度增生或ISR。血管成形術后ISR產生的主要原因是VSMC的遷移和增殖及細胞外基質的過度生成。VSMC的過度增殖和遷移使動脈壁增厚，動脈管腔縮小[11]。

2.3??信號通路作用機制

微RNA（micro?RNA，miRNA）在調節新生內膜增生或再狹窄的病理生理過程中發揮關鍵作用，具有作為生物標志物和治療靶點的潛力[12]。血管對損傷的反應由miRNA調節，它可在血管壁內的內皮細胞和VSMC之間及與其他細胞群體（如單核細胞、血管周細胞、血小板）之間進行細胞間通訊。如miR-21在動脈粥樣硬化病變或血管損傷后高度表達，促進VSMC在體外和體內的生長[13]。以上研究在分子水平揭示ISR的發生機制，可為ISR的預防和治療提供理論基礎。

3??支架內再狹窄的危險因素識別及早期預防

既往研究證實，ISR的危險因素包括患者的年齡、糖尿病、治療前血管狹窄程度、血管狹窄部位、Mori分級、血管病變長度、血管直徑/支架直徑比值、快速球囊擴張及是否支架后球囊再次擴張等[4-5，9，14]。

3.1??支架因素

研究認為不同的病變血管對不同材料的反應不同：①動脈通路短而直的Mori?A病變以球囊支架為首選，無需交換動作，可在更短時間內完成手術；②動脈通路迂回曲折的Mori?B病變、有成角的Mori?C病變、近端和遠端節段直徑明顯不匹配的病變血管，首選Gateway球囊聯合Wingspan支架系統，靈活性更好；③穿支血管附近的病變、動脈走行曲折的Mori?A病變、靶血管內徑<2.5mm的病變，血管成形術較支架植入術更簡單、安全[15]。臨床治療中，應根據患者的病變位置及狹窄程度，選擇合適的支架進行個體化治療。植入金屬支架后，內膜增生是必然發生的病理反應，可采取措施降低內膜增生造成的再狹窄風險，如利用聚合物改造支架金屬表面，利用多面體低聚倍半硅氧烷和聚碳酸酯–尿素氨基甲酸酯在支架表面形成納米復合物，使其具有抗血栓、不可生物降解和抑制內膜增生等特點。研究發現，一種新型的雙重載藥支架可加速血管內皮化，降低再狹窄的發生風險[16]；而生物可吸收支架可作為長期服用阿司匹林患者的首選[17]。

3.2??血液生物標志物

稍早的研究證實C反應蛋白（C-reactive?protein，CRP）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil?to?lymphocyte?ratio，NLR）、血小板/淋巴細胞比值及平均血小板體積等生物標志物與動脈粥樣硬化進展有關，但近期的一項研究否認上述生物標志物與ISR存在關聯[18]。炎癥反應在動脈粥樣硬化的所有階段發揮核心作用，隨著患者的年齡增加及并發癥出現，CRP和NLR等指標也隨之升高，因此不能證實其與ISR的發生之間有統計學意義[18]。但亦有研究結果表明，與非ISR患者相比，術后1年ISR患者的血清和肽素水平升高、1-磷酸鞘氨醇水平降低，推測血清1-磷酸鞘氨醇對癥狀性ICAS支架有保護作用，較低的1-磷酸鞘氨醇水平更容易導致ISR的發生[19]。

3.3??ICAS斑塊性質

最近關于狹窄斑塊病理的研究顯示，顱內動脈粥樣硬化斑塊按照性質進行分析，包括斑塊出血、新生血管系統、腔內血栓、巨噬細胞浸潤及動脈鈣化，大腦中動脈、椎動脈和基底動脈的斑塊特征并不相同[20]。另有研究表明，斑塊鈣化是顱內ISR的獨立危險因素，提示根據不同血管的不同斑塊特征，可在一定程度上預測ISR的發生率，但目前相應的研究仍較少[21]。

4??支架內再狹窄的治療

單純球囊血管成形術和血管內支架植入術是目前報道較多的用于治療ISR的介入治療方法，但兩種方法的再狹窄率均較高。

4.1??藥物涂層球囊及藥物洗脫支架

研究證明，藥物涂層球囊（drug-coated?balloon，DCB）血管成形術是預防和治療冠狀動脈和外周動脈ISR的有效方法。DCB主要采用紫杉醇涂層，可有效抑制內膜增生，降低再狹窄發生風險。一項對80例ICAS患者進行血管造影隨訪的調查研究中，13.8%的患者發生中重度再狹窄（≥50%），并再次接受Gateway藥物球囊治療，之后未再出現短暫性腦缺血發作或腦梗死，預后良好[22]。藥物洗脫支架（drug-eluting?stent，DES）是一種載有紫杉醇/雷帕霉素的球囊擴張支架系統，藥物可通過球囊緩慢釋放至血管壁，有效抑制血管壁內皮細胞和平滑肌細胞的增殖和遷移，抑制新生內膜增生，降低ISR的發生率。DES已廣泛應用于冠狀動脈狹窄治療，但在顱內動脈ISR患者中安全性和有效性仍需進一步評估[23]。Kang等[24]進行兩種治療方式的對比研究，共納入32例ISR患者，其中使用單純DCB擴張術22例、DES植入術8例、手術失敗2例，術后ISR發生率高達42.1%。在之后的療效研究中再狹窄發生率并未降低，遠期的治療安全性還有待進一步驗證[25-26]。

4.2??開放手術治療

開放手術可用于治療顱內血管狹窄。顱外–顱內動脈搭橋術（extracranial-intracranial?bypass，EC-IC-?bypass）仍是顱內血管閉塞疾病除血管內治療以外的常規治療方法；但自頸動脈閉塞手術研究（carotid?occlusion?surgery?study，COSS）之后，EC-IC-bypass的適應證范圍變窄[27]。EC-IC-bypass可治療伴有血流動力學障礙的癥狀性完全性顱內閉塞，可改善患者的顱內血流動力學狀態，但有較高的術后卒中復發率[28]。通過對COSS的亞組分析，仍在尋找更適合EC-IC-bypass的患者亞群，如反向羅賓漢綜合征的ICAS患者可能會受益于EC-IC-bypass治療[29]。

4.3??基因編輯治療技術

基因編輯技術被用于揭示在疾病病理生理和生物學機制中的特定作用，并作為疾病預防和治療的工具。在心血管領域，基因編輯工具已被應用于研究心血管疾病特別是動脈粥樣硬化機制的基礎研究[30]。動脈粥樣硬化的發病機制復雜，涉及基因突變、生活習慣、環境等多種因素。目前針對動脈粥樣硬化的基因治療設計主要針對其危險因素（如高脂血癥、高血壓、糖尿病）。如針對動脈粥樣硬化的早期發生和發展過程中的前蛋白轉換酶枯草溶菌素9（proprotein?convertase?subtilisin/?Kexin?type?9，PCSK9），通過功能缺失、治療性PCSK9蛋白抗體擾亂PCSK9的活性，可顯著降低循環中的低密度脂蛋白水平，降低動脈粥樣硬化的風險[31-32]。

4.4??其他治療方法

既往研究已證明外源性組織激肽釋放酶（tissue?kallikrein，TK）在缺血性卒中急性期的療效，其具有抑制炎癥和抑制VSMC增殖的功能[33-36]。最新研究表明，TK是治療ISR的有效方法，其可抗炎、抗增殖、調節血管和平滑肌收縮，對ISR起重要作用。內源性TK不足抑制炎癥和內膜增生的能力較弱，患者發生ISR的風險更高。因此，手術前內源性TK水平較高的患者發生ISR的風險較低。一種可能的解釋是，支架置入過程觸發炎癥反應，而TK可減弱這種炎癥反應。一旦炎癥被抑制，內源性TK濃度可恢復正常。因此，支架植入后持續高水平的內源性TK可能是ISR發生的一個跡象[37]。也有研究通過使用大隱靜脈作為移植物進行頸動脈旁路術治療癥狀性頸動脈ISR，其顱神經損傷的風險尚可接受[38]。但受入組病例的選擇、樣本量及隨訪時間等限制，ISR治療方式的安全性、可行性及有效率仍需進一步考證。

5??結論

綜上所述，ICAS患者經介入治療后，其ISR發生率較高，影響患者的術后生活質量和身體健康。ISR的發生發展與多種因素有關，未來研究重點在于有效維持功能性內皮細胞及有利的血管內環境，從而減少支架內血栓和ISR的發生。ISR發生后，無癥狀再狹窄或低狹窄率患者是否需要再次治療、如何保持ISR術后的血管有效管腔、支架材料的更新等，是臨床研究中亟需進一步探索研究的方向。

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