高載藥量硫酸鋇微丸的制備研究

謝英花 何慶慶 孟晗川 馬項項 馬燕山

摘 要：為進一步提高標志物在消化道的顯影清晰度，對高載藥量硫酸鋇微丸處方及制備工藝進行了優化研究。首先，以硫酸鋇為模型藥物，采用擠出滾圓法制備硫酸鋇微丸丸芯；其次，通過粉末層積法在丸芯外包裹硫酸鋇藥物層，得到硫酸鋇微丸；最后，以丸芯或微丸的圓整度、脆碎度、收率等為質量評價指標，通過單因素試驗和正交試驗，考察處方及工藝因素對丸芯和微丸性能的影響，優化處方和工藝參數。結果表明，所得硫酸鋇微丸丸芯圓整度好，制備工藝可靠，載藥量為80%，550～700 μm（24～30目）收率可達85.33%；粉末層積法供粉中硫酸鋇質量分數為90%，830～1 180 μm（14～20目）收率可達90.33%；硫酸鋇微丸呈白色球形，粒徑分布均勻，脆碎度低，密度高，表面光滑，具有一定的強度，可作為中間產品用于下一步包衣過程。所研制的硫酸鋇微丸達到預期設計目的，載藥量高，可為硫酸鋇微丸的深入研究和開發提供依據，為不透X線標志物的設計提供新思路。

關鍵詞：藥劑學；擠出滾圓法；粉末層積法；硫酸鋇；微丸；載藥量；正交試驗

中圖分類號：R944

Study on the preparation of high drug loading pellets of barium sulfate

XIE Yinghua1，HE Qingqing1，MENG Hanchuan1，MA Xiangxiang1，MA Yanshan2

（1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering， Hebei University of Science and Technology， Shijiazhuang，Hebei 050018， China；2.Department of Radiology， Shijiazhuang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shijiazhuang， Hebei 050051，China）

Abstract：In order to improve the clarity of the development of the markers in the digestive tract，the formulation and preparation process of high drug loading pellets of barium sulfate were explored and optimized. Firstly， extrusion-spheronization process was used to prepare the barium sulfate-loaded pellet cores with barium sulfate as a model drug. Secondly， the powder layering technique was applied to prepare the barium sulfate pellets by coating the core with barium slfate drug layer. Finally， the influencing factors of formulation and process on the properties of the pellet cores or pellets were investigated， and the process and formulation parameters were optimized by single factor test and orthogonal test based on the index of roundness， friability， and yield. The results show that the obtained barium sulfate-loaded pellet cores have possessed high roundness， the preparation method of the pellet cores is stable， the drug-loading rate is up to 80%， and the yield of 550～700 μm （mesh of 24～30） is 85.33%.The content of barium sulfate in the powder of powder layering method is about 90%， and the yield of 830～1 180 μm （mesh of 14～20） is 90.33%. The prepared barium sulfate pellets are white spheres with uniform particle size distribution， low friability， high density， smooth surface， and better tensile strength， which can act as intermediate products to be coated in the following step. The barium sulfate pellets prepared by this method have the characteristic of high drug-loaded and achieve the desired experimental purpose， which can provide useful information for further study and utilization of barium sulfate pellets and a new choice for the design of radioopaque markers.

Keywords：pharmaceutics; extrusion spheronization; powder layering; barium sulfate; pellets; drug loading content; orthogonal test

便秘的臨床表現主要包括排便困難、糞便干硬、排便次數減少等，一般可分為功能性便秘、器質性便秘、特發性便秘、繼發性便秘和頑固性便秘等。功能性便秘又有慢傳輸型便秘（slow transit constipation，STC）、出口梗阻型便秘和混合型便秘之分，其中以STC最為常見^［1］。結腸傳輸能力減弱、傳輸速度減緩是STC特有的診斷特征^［2］。結腸傳輸試驗是目前診斷結腸傳輸功能最常用的檢查手段，患者口服不透X線標記物后，拍攝腹部平片，計算標記物的殘留率及結腸傳輸時間^［3-7］。但是，國內目前沒有廠商積極經營利潤很小的不透X線標志物，進口商品的價格又很昂貴

^［8］，嚴重影響了醫院或研究機構對該項檢查的廣泛開展。因此，對不透X線標志物進行研究具有非常重要的意義。目前使用的不透X線標志物多為自制產品，如顆粒劑^［9］，海藻酸鈣微丸^［10-11］，硫酸鋇混懸液^［12］，以及細桿狀、粗桿狀及圓環狀鋇標志物^［13］等，存在穩定性不理想、顯影邊界模糊、亮度不夠等問題，導致假陰性或假陽性結果的產生，影響了臨床診斷的準確性。

造影劑硫酸鋇為臨床常用的胃腸道X線檢查用藥，具有穩定性好、抗酸耐堿、顯影清晰等特性，是診斷早期胃腸病變的理想藥物^［14-15］。目前，多單元制劑為口服制劑的研究熱點之一，相對于傳統的單一單元制劑，多單元制劑具有在胃腸道中分布均勻、胃腸道轉運時間可重現、藥物刺激性低等優勢，而微丸又是應用最為廣泛的多單元制劑的劑型之一^［16-18］。不透X線標志物中硫酸鋇的含量與顯影效果直接相關，硫酸鋇含量越高，越易形成高密度，顯影清晰度會越高。為實現消化道的清晰顯影，本文以硫酸鋇為造影劑，采用擠出滾圓法制備高載藥量硫酸鋇微丸丸芯，通過粉末層積法在丸芯外包裹高載藥量硫酸鋇藥物層，制備高載藥量硫酸鋇微丸。

1 試驗材料

1.1 主要儀器

多功能微丸包衣造粒機，JBZ-300型，中國遼寧醫聯新藥技術研究所提供；分析天平，梅特勒-托利多儀器上海有限公司提供；標準檢驗篩，浙江省上虞縣紗篩廠提供；脆碎度測定儀，CJY-300型，上海黃海藥檢儀器廠提供；蠕動泵，HL-1B型，上海瀘西分析儀器廠有限公司提供；數顯恒溫磁力攪拌器，85-2型，上海精密科學儀器有限公司提供。

1.2 主要試藥

硫酸鋇（Ⅱ型）干混懸劑，青島東風化工有限公司提供；微晶纖維素（MCC），山東聊城阿華制藥有限公司提供；淀粉、乳糖，天津市大茂化學試劑廠提供；羥丙甲纖維素（HPMC），安徽山河藥用輔料股份有限公司提供。

2 方法與結果

2.1 微丸丸芯的制備

采用擠出滾圓法制備硫酸鋇微丸丸芯^［19-21］。精密稱定處方量硫酸鋇及各種輔料，過150 μm（100目）篩，混勻后過篩，加適量黏合劑制成軟材，再將制備好的軟材置于多功能微丸包衣造粒機中，擠出滾圓制得丸芯。將所得丸芯于60 ℃干燥2 h后篩分，收集目標粒徑830～1 180 μm（24～30目）丸芯待用。

2.2 質量評價指標的設立

1）脆碎度 考察丸芯及微丸抗震動磨損情況。參考脆碎度檢查法（2020版《中華人民共和國藥典》四部通則0923）^［22］，稱取10 g微丸進行實驗，減失重量不超過1%為合格。

2）圓整度 通過測定平面臨界角來評價圓整度^［23-24］。取適量微丸鋪于平板上，抬起平板一側，測定微丸開始滾動時水平面與傾斜平面的夾角。平面臨界角越小，表明圓整度越好。

3）收率 將適量微丸依次通過一套篩孔漸小的標準篩，按微丸粒徑大小不同進行機械分離，分別取出并稱重。采用篩分法收集目標粒徑的微丸，計算收率

^［24］。

4）堆密度 參考堆密度測定法（2020版《中華人民共和國藥典》四部通則0993）^［22］，精密稱定100 g微丸，緩慢傾入玻璃刻度量筒，小心刮平頂部，避免壓緊粉末，以最接近的刻度線記錄表觀體積，計算質量與表觀體積的比值，即得堆密度。

2.3 處方單因素的考察

2.3.1 硫酸鋇含量

不透X線標志物中造影劑硫酸鋇的含量越高，顯影效果越好，故制備高載藥量丸芯具有非常重要的意義。分別制備硫酸鋇質量分數為60%，75%，80%，85%和90%的微丸丸芯，按照“2.2”項所述方法，考察不同含量硫酸鋇對丸芯脆碎度、圓整度、收率的影響。結果見表1。

由表1可知，隨著硫酸鋇含量的增加，制備的丸芯收率和圓整度降低，脆碎度增加。在含量超過80%后，丸芯質量不適宜進行后續操作。綜合考慮，選擇硫酸鋇含量為80%。

2.3.2 乳糖與MCC比值

硫酸鋇含量保持不變，按照“2.2”項所述方法，對乳糖與MCC質量比（0，0.5，0.64，0.8）進行考察。結果見表2。

由表2可知，當乳糖與MCC質量比為0.64時，丸芯圓整度較好，收率較高；當比值為0.8時，脆碎度、圓整度變差，影響后續操作，且收率較低。故選擇乳糖與MCC質量比為0.64。

2.3.3 潤濕劑/黏合劑種類及濃度

硫酸鋇含量、乳糖與MCC質量比保持不變，分別選取蒸餾水，體積分數為10%，50%和95%的乙醇溶液，體積分數為0.5%，1.0%和1.5%的PVP水溶液，體積分數為0.6%，1.0%和1.5%的HPMC（E5）水溶液作為潤濕劑/黏合劑，按照“2.2”項所述方法，考察潤濕劑/黏合劑種類及濃度對丸芯質量的影響。結果見表3。

乙醇為潤濕劑時，擠出物表面粗糙，呈“鯊魚皮”狀，滾圓時有大量細粉存在；將轉速降低，縮短滾圓時間，上述現象沒有得到改善，這可能與乙醇黏性較小、不足以使物料克服滾圓轉盤的剪切力有關。比較而言，以體積分數為1.0%的HPMC（E5）水溶液為黏合劑時，制得的丸芯質量較好，有利于后續操作。故選擇

1.0% HPMC（E5） 水溶液為黏合劑。

2.3.4 滾圓時投料量

分別以100，130，160，190，210 g共5種投料量，按照“2.2”項所述方法，對所用多功能微丸包衣造粒機滾圓時的投料量進行考察。結果見表4。

由表4可知，多功能微丸包衣造粒機滾圓時的投料量會影響丸芯質量。當投料量低時，所制丸芯收率較低，小粒子較多；投料量適當增加可改善圓整度和收率，但脆碎度有升高趨勢。綜合考慮，選擇滾圓時的投料量為160 g。

2.3.5 黏合劑用量

確定1.0% HPMC（E5）水溶液為黏合劑，按照“2.2”項所述方法，分別考察其用量為44，47，50 g時對丸芯質量的影響。結果表明，用量為44，47，50 g時收率分別為68%，77%和62%，脆碎度分別為0.77%，0.73%和0.59%，圓整度分別為17.1°，15.6°和13.2°。由此可知，1.0% HPMC（E5）水溶液用量適量增加，可提高丸芯收率，降低脆碎度，改善圓整度；但用量過多，又會引起收率降低。

2.4 丸芯工藝單因素的考察

2.4.1 擠出速度

根據預試驗結果，按照“2.2”項所述方法，選取15，19，23 Hz共3種擠出速度進行單因素考察。3種的脆碎度分別為0.79%，0.71%和0.82%，圓整度分別為16.2°，15.1°和17.3°，收率分別為43%，55%和48%。結果表明，快速擠出可提高微丸生產效率，丸芯圓整度較好，收率較高；但當速度過快時，得到的擠出物表面粗糙，光潔度不好，呈“鯊皮狀”，且滾圓時細粉較多，出現丸芯碎裂。

2.4.2 滾圓速度

根據預試驗結果，按照“2.2”項所述方法，選取3種滾圓速度（8，11，14 Hz）進行單因素考察。脆碎度分別為0.66%，0.71%和0.81%，圓整度分別為18.5°，15.1°和14.2°，收率分別為30%，55%和40%。結果表明，滾圓速度可影響制得丸芯的脆碎度、圓整度、收率及表面光潔度等。適當提高滾圓速度，可改善丸芯的圓整度及收率；但滾圓速度過快時，會出現微丸破碎，收率反而降低。

2.4.3 滾圓時間

根據預試驗結果，按照“2.2”項所述方法，選取3種滾圓時間（3，5，8 min）進行單因素考察。脆碎度分別為0.88%，0.71%和0.79%，圓整度分別為21.5°，15.1°和14.3°，收率分別為55%，59%和48%。結果表明，適當延長滾圓時間，有利于改善丸芯脆碎度、圓整度及收率；但當滾圓時間過長時，丸芯出現碎渣增多，圓整度變差，收率降低。滾圓5 min，得到的丸芯性能較好。

2.5 丸芯處方工藝的優化

在上述單因素試驗基礎上，以擠出速度（A）、滾圓速度（B）、黏合劑用量（C）為考察因素，因素水平設計見表5。以圓整度（X2）和收率（X1）為評價指標，進行L9（34）正交試驗設計^［25-26］，綜合評分=X2-2X1。正交試驗結果見表6。方差分析結果見表7。

由表6可知，各因素的影響順序為B>C>A，最佳組合為A1B2C2， 即擠出速度為17 Hz，滾圓速度為11 Hz，黏合劑用量為47 g。由表7可知，3種因素對圓整度和收率均無顯著性影響。按最優處方工藝平行制備3批硫酸鋇微丸丸芯，驗證3批脆碎度結果分別為0.61%，0.56%和0.53%，RSD為0.04%；堆密度分別為1.63%，1.56%和1.49%，RSD為0.07%；圓整度分別為9.1°，9.3°和8.8°，RSD為0.25%；收率分別為87%，85%和84%，RSD為1.53%。表明不同批次樣品之間的差異較小，重現性良好。

2.6 硫酸鋇微丸制備及處方參數考察

為進一步提高標志物的顯影清晰度，采用粉末層積法使上述制備的硫酸鋇微丸丸芯長大，制得硫酸鋇微丸^［27-29］。制備過程如下：首先，投入適量硫酸鋇微丸丸芯，緩慢噴入黏合劑對丸芯進行潤濕；其次，邊供粉邊噴黏合劑，待微丸粒徑達到目標大小時，停止供粉；最后，以低流速噴黏合劑一定時間，過篩，收集目標粒徑830～1 180 μm（14～20目）丸芯，待用。

2.6.1 供粉中硫酸鋇質量占比

供粉為硫酸鋇、MCC和乳糖的混合物，乳糖與MCC質量比為35。按照“2.2”項所述方法，分別考察當供粉中硫酸鋇質量分數為75%，80%，85%，90%，95%時，制得硫酸鋇微丸的脆碎度、圓整度及收率，結果如表8所示。

當供粉中硫酸鋇質量分數較高時，所得微丸顯影效果更清晰，但微丸圓整度變差，收率降低，脆碎度升高。綜合考慮，選用供粉中硫酸鋇的質量分數為90%。

2.6.2 潤濕劑/黏合劑種類及濃度

按照“2.2”項所述方法，分別考察蒸餾水、體積分數為1.0%的HPMC（E5）和10%的PVP水溶液作為潤濕劑/黏合劑的情況，發現在使用HPMC水溶液時，粉末層積過程易控制，微丸間黏連現象較少，故選用HPMC水溶液作為黏合劑。進一步對體積分數為2.0%，3.0%，4.0%，5.0%的HPMC水溶液進行考察，結果表明，體積分數為2.0%和3.0%時微丸不黏連，4.0%時出現輕度黏連，5.0%時黏連情況明顯；其收率分別為75%，76%，80%和65%，脆碎度分別為0.71%，0.68%，0.58%和0.5%，圓整度分別為10.2°，9.9°，10.8°和15.6°。

當HPMC溶液體積分數為4.0%時，制得微丸的圓脆碎度較低，收率高，且圓整度好；提高到5.0%時，微丸易發生黏連，層積過程無法順利進行，故選擇HPMC溶液體積分數為4.0%。

2.6.3 丸芯投料量

按照“2.2”項所述方法，分別考察丸芯投料量為100，200，300，400 g時的情況。4種投料量所得微丸的脆碎度分別為0.88%，0.89%，0.85%和0.90%，圓整度分別為14.6°，10.5°，10.1°和9.5°，收率分別為60%，80%，85%和84%。100 g投料量時，丸芯較少，無法在擋板后形成扇形，與擋板的撞擊力大，易被破壞，微丸圓整度較低。結果表明，投料量適當增多，擋板后扇形情況良好，丸芯碰撞機會增多，利于改善圓整度，減少破壞。綜合考慮，選擇丸芯投料量為300 g。

2.7 硫酸鋇微丸工藝參數考察

2.7.1 滾圓轉盤轉速

按照“2.2”項所述方法，分別考察滾圓轉盤轉速為3～5，5～7，7～9 Hz時的情況。轉速為3～5 Hz和5～7 Hz時微丸碎粒少，7～9 Hz時微丸碎粒增多；圓整度分別為9.6°，9.0°和11.5°，收率分別為76%，80%和73%。結果表明，轉速較小時，微丸的運動狀態不理想，不能很好地形成扇形，導致黏合劑不能均勻噴灑到微丸表面，微丸圓整度不好，易黏連；轉速較大時，撞擊力較大，易引起微丸磨損、碎裂，甚至被甩出容器外。故選擇轉速為5～7 Hz。

2.7.2 黏合劑的供液速度

按照“2.2”項所述方法，分別考察黏合劑供液速度（蠕動泵轉速）為1～3，3～5，5～7 Hz時的情況。供液速度為1～3 Hz和3～5 Hz時微丸無黏連現象，5～7 Hz時出現黏連；圓整度分別為11.6°，10.1°和13.5°，收率分別為76%，87%和60%。結果表明，黏合劑供液速度較小時，供粉不易黏附在微丸上，利用率較低；供液速度過大時，微丸出現黏連，收率降低。故選擇黏合劑的供液速度為3～5 Hz。

2.7.3 噴槍霧化壓力

按照“2.2”項所述方法，考察噴槍霧化壓力分別為0.50，0.60，0.70 MPa 時的情況。壓力為0.50 MPa和0.60 MPa時微丸容器內狀態好，0.70 MPa時出現微丸黏鍋；圓整度分別為11.6°，10.5°和12.8°，收率分別為85%，90%和80%。結果表明，粉末層積過程中，噴槍和擋板的高度固定，當霧化壓力較低時，黏合劑的噴射范圍較小，不能完全均勻潤濕容器內所有微丸，從而使藥粉不能被均勻吸附，微丸圓整度不好；霧化壓力較高時，黏合劑易被噴灑到轉盤及容器器壁上，微丸出現黏壁、聚集現象。故選擇噴槍霧化壓力為0.6 MPa。

2.8 硫酸鋇微丸處方工藝驗證

按照上述處方工藝篩選結果，制備3批硫酸鋇微丸，驗證結果如下：3批硫酸鋇微丸的堆密度分別為1.31%，1.42%和1.39%，RSD為0.06%；脆碎度分別為0.56%，0.48%和0.52%，RSD為0.04%；圓整度分別為9.9°，9.4°和9.6°，RSD為0.25%；收率分別為93%，88%和90%，RSD為2.51%。這表明不同批次的硫酸鋇微丸質量無顯著性差異，說明其處方、工藝穩定可行，重現性良好。

3 討 論

3.1 顯影劑

硫酸鋇（Ⅱ型）干混懸劑（硫酸鋇含量在95%以上）在臨床上廣泛用于食道、胃、十二指腸、小腸、結腸的單、雙對比造影檢查。由于其顆粒較細且均勻，充盈性和流動性好，且安全性有保證，因而常作為顯影劑用于各種不透X線標志物的制備^{［10，30-31］}。故本實驗以硫酸鋇（Ⅱ型）干混懸劑為顯影劑，研制高載藥量的硫酸鋇微丸。

3.2 不透X線標志物

常用的腸道動力檢查方法有結腸傳輸試驗、氫呼氣試驗、核素掃描等。以不透X線標記物為基礎的結腸傳輸試驗，因具有簡便、快捷、安全、費用低廉等特點，被廣泛用于臨床^［32］?；颊呖诜?0粒不透X線標記物后，分別于24，48，72 h拍攝腹部平片，若72 h時結腸內存留標志物大于20%，則提示結腸傳輸異常。故制備流動性好、體內能夠清晰顯影的不透X線標記物對于保證檢查結果準確可靠非常重要。本試驗研制的硫酸鋇微丸用于制備不透X線標志物，在胃腸道中顯影。胃腸道中的內容物成分復雜，食物、糞便等的存在會干擾檢查。微丸中硫酸鋇的含量越高，顯影越清晰。

3.3 微丸丸芯

由于高載藥量的微丸制備工藝難度較大，導致生產重現性差。如何通過處方工藝篩選及優化制得高載藥量硫酸鋇微丸丸芯是研究的重點。載藥量的高低直接影響軟材的黏性、塑性和壓縮成型性，從而明顯影響微丸的成型及質量。載藥量低，微丸圓整度好，收率高；載藥量高，微丸成球性能差，收率低。應用擠出滾圓制丸技術，載藥量20%～50%時，微丸較易成型。故應綜合考慮藥物的臨床使用量和微丸的成球性能，確定微丸的載藥量^{［24，28-29］}。

擠出滾圓法是目前國際制藥工業應用較為廣泛的一種微丸制備技術，所得微丸圓整度和流動性好，粒度分布集中，有較高收率，且微丸硬度大、脆碎度小，具有較均一的形狀及大小，工藝穩定，便于進一步包衣等操作。此外，擠出滾圓法制得的微丸載藥量相對較大，密度高，有效成分分布均勻，生產效率高，工藝過程可參數化，易于控制，適于工業化大生產^［35］，能很好地滿足制備高載藥量硫酸鋇微丸丸芯的需求。

MCC流體學性質適宜、黏合性質良好，此外其比表面積較大，內部孔隙高，具有輔助潤濕、水不溶性、相容性好等特性，還可通過塑化控制水遷移、防止相分離^［36］，有助于擠出和滾圓過程的順利完成。但單獨使用MCC時，微丸脆碎度較高。為改善微丸的成型性，選擇高載藥量的硫酸鋇微丸丸芯賦形劑——乳糖/MCC，二者質量比為0.64。

潤濕劑或黏合劑的種類、用量與特定的物料組成有關，顯著影響擠出滾圓法制備微丸的質量。潤濕劑用量過少，如果物料黏性小，塑性不足，則擠出物干燥、粗糙、易碎，滾圓時易出現大量細粉或不能成球形；如果物料黏性大，則擠出物過硬甚至不能將其剪切斷。潤濕劑用量過多、物料過濕時，擠出滾圓過程中易聚結，制得的微丸粒徑較大，形狀大小不規則，甚至黏貼于滾圓筒壁^［37］。硫酸鋇本身的黏性很低，本試驗選擇高載藥量硫酸鋇微丸丸芯的黏合劑為1.0% （體積分數）HPMC（E5） 水溶液，用量為47 g。

脆碎度、圓整度、收率及堆密度等項目均為微丸的質量評價指標^{［18，38］}。由于在研究過程中，微丸的堆密度無顯著性差異，而脆碎度都在合格范圍內，故選取的主要考察指標為收率和圓整度。

3.4 高載藥量硫酸鋇微丸

為進一步提高微丸在體內的顯影效果，采用粉末層積法對丸芯進行長大處理得到硫酸鋇微丸。粉末層積法制備微丸時，處方因素（丸芯的投料量、供粉組成、黏合劑種類及濃度）和工藝因素（滾圓轉盤轉速、黏合劑的供液速度、噴槍霧化壓力、噴槍及擋板的位置）等均會對微丸的成型性產生影響^［28］，其中丸芯表面的潤濕是促進藥粉黏附的主要動力。黏合劑種類及用量直接影響層積過程的均勻性、微丸收率及機械強度^［39］。研究發現，以HPMC水溶液為黏合劑時，操作順利，故選擇黏合劑為HPMC水溶液，其濃度為4.0%。經過篩選和優化，最終供粉中硫酸鋇的質量分數為90%時，硫酸鋇微丸由內而外顯影密度增強，顯影效果更加清晰，且粉末層積法得到的硫酸鋇微丸收率高、圓整光滑，具有一定的強度，適合進行包衣^［28］。

4 結 語

1）以硫酸鋇為造影劑，采用擠出滾圓法制備了高載藥量硫酸鋇丸芯，通過粉末層積法在丸芯外包裹高載藥量硫酸鋇藥物層，成功制備了高載藥量硫酸鋇微丸，可實現消化道的清晰顯影，解決了慢傳輸型便秘臨床診斷用不透X線標志物短缺的問題，也為其他藥物高載藥量微丸的制備提供了新思路。

2）所制得的硫酸鋇丸芯圓整度好，制備工藝可靠，載藥量為80%，550～700 μm（24～30目）收率可達85.33%；粉末層積法供粉中硫酸鋇質量分數為90%， 830～1 180 μm（14～20目）收率可達90.33%。

3）后續將進一步優化該處方工藝，為工業放大生產提供技術支持。此外，該制劑體外穩定性評價、體內穩定性評價及顯影情況，以及提高其在體內消化道酸堿環境中穩定性的方法，將是今后繼續深入考察的重點。

參考文獻/References：

［1］ 徐思敏，戴澤琦，李苗苗，等.口服中成藥治療便秘臨床研究證據的概況性綜述［J］.中國實驗方劑學雜志，2022，28（20）：144-153.

XU Simin，DAI Zeqi，LI Miaomiao，et al.Clinical evidence of treatment of constipation with oral Chinese patent medicine：A scoping review［J］.Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae，2022，28（20）：144-153.

［2］ 丁一寧，于飛.中藥調節腸道微生態治療慢傳輸型便秘的研究進展［J］.中華中醫藥學刊，2022，40（10）：206-209.

DING Yining，YU Fei.Research progress on traditional Chinese medicine treatment of regulating gut microbiota in slow transit constipation［J］.Chinese Archives of Traditional Chinese Medicine，2022，40（10）：206-209.

［3］ 任曉陽，殷燕，閆小妮，等.結腸傳輸試驗在評估不同類型便秘患者中的臨床應用［J］.胃腸病學和肝病學雜志，2021，30（11）：1277-1281.

REN Xiaoyang，YIN Yan，YAN Xiaoni，et al.Clinical application of colonic transit test in evaluating patients with different types of constipation［J］.Chinese Journal of Gastroenterology and Hepatology，2021，30（11）：1277-1281.

［4］ RAO S S C，RATTANAKOVIT K，PATCHARATRAKUL T.Diagnosis and management of chronic constipation in adults［J］.Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology，2016，13（5）：295-305.

［5］ 中國醫師協會肛腸醫師分會.便秘外科診治指南（2017）［J］.中華胃腸外科雜志，2017，20（3）：241-243.

Anorectal Branch of Chinese Medical Association.Guidelines for the diagnosis and treatment of constipation surgery（2017）［J］.Chinese Journal of Gastrointestinal Surgery，2017，20（3）：241-243.

［6］ 王勇幫，黃忠誠.混合型便秘診治進展［J］.中華結直腸疾病電子雜志，2022，11（1）：59-64.

WANG Yongbang，HUANG Zhongcheng.Advances in the diagnosis and treatment of mixed constipation［J］.Chinese Journal of Colorectal Diseases （Electronic Edition），2022，11（1）：59-64.

［7］ JIANG Yongxiang，KONG Hao，CHANG Tingmin，et al.Modified colonic transit test in healthy subjects and constipated patients：A triple-phase，two-center prospective study［J］.Journal of Gastroenterology and Hepatology，2021，36（4）：959-967.

［8］ KIM E R，RHEE P L.How to interpret a functional or motility test-colon transit study［J］.Journal of Neurogastroenterology and Moti-lity，2012，18（1）：94-99.

［9］ 葉建華.腸道運輸實驗標記物的制備［J］.醫藥導報，2011，30（1）：105-106.

YE Jianhua.Preparation of experimental markers for intestinal transport［J］.Herald of Medicine，2011，30（1）：105-106.

［10］謝英花，孟晗川，張紅葉，等.不透X線標志物硫酸鋇海藻酸鈣微丸的研制［J］.中國醫院藥學雜志，2016，36（15）：1237-1240.

XIE Yinghua，MENG Hanchuan，ZHANG Hongye，et al.Development of barium sulfate calcium alginate pellets used as radioopaque markers［J］.Chinese Journal of Hospital Pharmacy，2016，36（15）：1237-1240.

［11］林木賢，張厚德，張厚瑞，等.一種適用于胃動力檢查的不透X線標志物的研制［J］.胃腸病學和肝病學雜志，2003，12（4）：383-384.

LIN Muxian，ZHANG Houde，ZHANG Hourui，et al.Making a radiopaque marker used in the gastric emptying examination［J］.Chinese Journal of Gastroenterology and Hepatology，2003，12（4）：383-384.

［12］白石柱.排糞造影聯合結腸傳輸試驗對慢性功能性便秘的診斷價值［J］.影像研究與醫學應用，2019，3（23）：184-185.

BAI Shizhu.Diagnostic value of defecography combined with colon transit test in chronic functional constipation［J］.Journal of Imaging Research and Medical Applications，2019，3（23）：184-185.

［13］左兆勇，桑軼研，張偉.結腸傳輸試驗在便秘診斷中的應用價值［J］.影像研究與醫學應用，2020，4（11）：140-141.

ZUO Zhaoyong，SANG Yiyan，ZHANG Wei.The value of colonic transit test in the diagnosis of constipation［J］.Journal of Imaging Research and Medical Applications，2020，4（11）：140-141.

［14］盧璨，孫潔.碘海醇與硫酸鋇兩種造影劑在腦卒中后吞咽障礙患者吞咽造影檢查中的應用［J］.中國醫藥導報，2021，18（11）：129-132.

LU Can，SUN Jie.Application of iohexol and barium sulfate as contrast agents in swallowing angiography of patients with dysphagia after stroke［J］.China Medical Herald，2021，18（11）：129-132.

［15］左敬國，鄭磊，崔慶平.分別使用泛影葡胺溶液及硫酸鋇混懸液造影劑對視頻吞咽造影檢查結果的影響［J］.影像研究與醫學應用，2020，4（5）：92-93.

ZUO Jingguo，ZHENG Lei，CUI Qingping.Effects of meglumine diatrizoate solution and barium sulfate suspension contrast agent on the results of video swallowing radiography［J］.Journal of Imaging Research and Medical Applications，2020，4（5）：92-93.

［16］ABDUL S，CHANDEWAR A V，JAISWAL S B.A flexible technology for modified-release drugs：Multiple-unit pellet system （MUPS）［J］.Journal of Controlled Release，2010，147（1）：2-16.

［17］張琦，程剛，靖博宇，等.鹽酸甲氧氯普胺緩釋微丸的制備研究［J］.沈陽藥科大學學報，2022，39（6）：631-638.

ZHANG Qi，CHENG Gang，JING Boyu，et al.Study on the preparation of metoclopramide hydrochloride sustained-release pellets［J］.Journal of Shenyang Pharmaceutical University，2022，39（6）：631-638.

［18］呂志陽，陳璟，顧雪梅，等.擠出滾圓法制備芪歸微丸及其含量測定研究［J］.時珍國醫國藥，2020，31（1）：106-108.

LYU Zhiyang，CHEN Jing，GU Xuemei，et al.Preparation of Qigui pellet by extrusion spheronization and determination of its content［J］.Lishizhen Medicine and Materia Medica Research，2020，31（1）：106-108.

［19］陶娟，蘇艷慧，周圓，等.大蒜辣素前體微丸片的制備及其體內評價［J］.中國藥科大學學報，2022，53（2）：200-206.

TAO Juan，SU Yanhui，ZHOU Yuan，et al.Preparation and in vivo evaluation of a novel allicin pro-drug tablet［J］.Journal of China Pharmaceutical University，2022，53（2）：200-206.

［20］謝英花，胡易，馬燕山，等.鹽酸二甲雙胍緩釋骨架微丸的研制［J］.河北科技大學學報，2013，34（3）：224-229.

XIE Yinghua，HU Yi，MA Yanshan，et al.Preparation of metformin hydrochloride sustained-release matrix pellets［J］.Journal of Hebei University of Science and Technology，2013，34（3）：224-229.

［21］鞠佳芮，戴俊東，朱笑顏，等.姜黃素自微乳結腸炎癥靶向微丸的處方研究［J］.長春中醫藥大學學報，2022，38（9）：977-982.

JU Jiarui，DAI Jundong，ZHU Xiaoyan，et al.Study on the prescription of curcumin self-microemulsion colon inflammation-targeted pellets［J］.Journal of Changchun University of Chinese Medicine，2022，38（9）：977-982.

［22］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2020.

［23］江蕾蕾，王秀敏，江昌照，等.大黃酸結腸靶向微丸包衣處方的篩選及其釋藥性能評價［J］.中成藥，2022，44（4）：1247-1250.

JIANG Leilei，WANG Xiumin，JIANG Changzhao，et al.Screening of coating formulation of rhein colon-targeted pellets and evaluation of drug release performance［J］.Chinese Traditional Patent Medicine，2022，44（4）：1247-1250.

［24］盧曉藝，許文，葉淼，等.鹽膚木總酚酸微丸的處方優化及制備工藝研究［J］.中國中藥雜志，2019，44（13）：2785-2791.

LU Xiaoyi，XU Wen，YE Miao，et al.Preparation of Rhus Chinensis total phenolic acid pellets by extrusion-spheronisation method［J］.China Journal of Chinese Materia Medica，2019，44（13）：2785-2791.

［25］謝英花，劉朝霞，張梅梅，等.鹽酸二甲雙胍pH敏感性水凝膠微球的制備［J］.河北科技大學學報，2021，42（1）：60-66.

XIE Yinghua，LIU Zhaoxia，ZHANG Meimei，et al.Preparation of metformin hydrochloride loaded pH-sensitive hydrogel microspheres［J］.Journal of Hebei University of Science and Technology，2021，42（1）：60-66.

［26］謝英花，張冬梅，韓鈺，等.基于增溶作用的阿苯達唑分散片研究［J］.河北科技大學學報，2021，42（6）：619-626.

XIE Yinghua，ZHANG Dongmei，HAN Yu，et al.Study on albendazole dispersible tablets based on solubilization effect［J］.Journal of Hebei University of Science and Technology，2021，42（6）：619-626.

［27］愛晨，于雙雨，劉璐，等.蘭索拉唑腸溶微丸的制備及質量研究［J］.中國現代應用藥學，2021，38（22）：2807-2814.

CAO Aichen，YU Shuangyu，LIU Lu，et al.Preparation and quality research of lansoprazole enteric-coated pellets［J］.Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy，2021，38（22）：2807-2814.

［28］王春亞，李澤平，劉志強，等.粉末層積法和液相層積法制備多西環素腸溶微丸的對比［J］.沈陽藥科大學學報，2021，38（7）：649-655.

WANG Chunya，LI Zeping，LIU Zhiqiang，et al.Comparison of preparation of doxycycline enteric-coated pellets by powder layering method and liquid phase layering method［J］.Journal of Shenyang Pharmaceutical University，2021，38（7）：649-655.

［29］高子彬，陳小龍，張麗男，等.離心造粒法制備醋氯芬酸微丸［J］.河北科技大學學報，2015，36（1）：30-35.

GAO Zibin，CHEN Xiaolong，ZHANG Linan，et al.Studies on preparation of aceclofenac pellets by centrifugal granulator［J］.Journal of Hebei University of Science and Technology，2015，36（1）：30-35.

［30］馬燕，高家榮，張蘭慧.結腸傳輸試驗中不透X-線標志物的研制［J］.中國醫院藥學雜志，2008，28（5）：396-397.

MA Yan，GAO Jiarong，ZHANG Lanhui.Development of opaque X-ray marker in colon transit test［J］.Chinese Journal of Hospital Pharmacy，2008，28（5）：396-397.

［31］尹淑慧，趙克，史琪榮，等.自制結腸傳輸試驗用標志物的制備與應用［J］.胃腸病學和肝病學雜志，2010，19（4）：358-359.

YIN Shuhui，ZHAO Ke，SHI Qirong，et al.The preparation and clinical application of a self-made marker for colonic transit test［J］.Chinese Journal of Gastroenterology and Hepatology，2010，19（4）：358-359.

［32］任曉陽，殷燕，閆小妮，等.不同檢測方法對基于羅馬Ⅳ標準的排便障礙型便秘的診斷價值［J］.西安交通大學學報（醫學版），2022，43（6）：867-871.

REN Xiaoyang，YIN Yan，YAN Xiaoni，et al.The diagnostic value of different methods for detecting constipation with defecation disorder based on Roman Ⅳ criteria［J］.Journal of Xi′an Jiaotong University （Medical Sciences），2022，43（6）：867-871.

［33］張婧，李翔，廖正根，等.高載藥量二十五味肺病微丸的制備及其性能考察［J］.中國實驗方劑學雜志，2016，22（1）：1-5.

ZHANG Jing，LI Xiang，LIAO Zhenggen，et al.Preparation and evaluation of Ershiwuwei Feibing pellets with high drug loading［J］.Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae，2016，22（1）：1-5.

［34］陳紅霞，賈曉斌，陳彥，等.擠出滾圓法制備中藥復方當歸補血微丸及其性質考察［J］.中國新藥雜志，2007，16（8）：625-628.

CHEN Hongxia，JIA Xiaobin，CHEN Yan，et al.Preparation and characterization of pellets for nourishing blood of Angelica sp. by extrusion-spheronization［J］.Chinese Journal of New Drugs，2007，16（8）：625-628.

［35］徐濤，涂家生，高永良.擠出-滾圓法制備微丸的設備和輔料研究進展［J］.藥學服務與研究，2013，13（1）：16-20.

XU Tao，TU Jiasheng，GAO Yongliang.Research advances in the equipments and excipients in preparation of pellets with extrusion-spheronisation［J］.Pharmaceutical Care and Research，2013，13（1）：16-20.

［36］楊瑩，萬科，羅鑫，等.微晶纖維素聯用硬脂酸制備阿司匹林緩釋微丸影響研究［J］.中國藥學雜志，2017，52（23）：2098-2103.

YANG Ying，WAN Ke，LUO Xin，et al.Preparation of aspirin sustained release pellets using stearic acid and microcrystalline cellulose［J］.Chinese Pharmaceutical Journal，2017，52（23）：2098-2103.

［37］李青坡，游劍，楊蕾，等.擠出滾圓法制備葛根芩連微丸［J］.中草藥，2005（10）：1473-1476.

LI Qingpo，YOU Jian，YANG Lei，et al.Preparation of Gegen Qinlian pellets by extrusion-spheronization method［J］.Chinese Traditional and Herbal Drugs，2005（10）：1473-1476.

［38］呂志陽，陳璟，汪潔，等.山楂葉提取物微丸制備及其含量測定方法研究［J］.現代鹽化工，2019，46（5）：19-21.

LYU Zhiyang，CHEN Jing，WANG Jie，et al.Preparation of hawthorn leaf extract pellets and determination of its content［J］.Modern Salt and Chemical Industry，2019，46（5）：19-21.

［39］王瑋，肖穎.頭孢丙烯掩味微丸的制備及其丸芯的處方工藝優化［J］.中國藥房，2018，29（19）：2622-2625.

WANG Wei，XIAO Ying.Preparation of cefprozil bitter-masked pellets and optimization of formulation and technology of its pellet core［J］.China Pharmacy，2018，29（19）：2622-2625.