血清FGF2、PTX3對妊娠期肝內膽汁淤積癥的臨床預測價值*

呂忠興 許小燕 王竹園 邢金芳

鄭州大學第三附屬醫院檢驗科 (河南 鄭州, 450000)

妊娠期肝內膽汁淤積癥是一種妊娠期特異性肝病,其特征是皮膚瘙癢和膽汁酸升高[1,2],通常出現在妊娠中期或晚期,分娩后迅速緩解,但在極少數情況下,妊娠期肝內膽汁淤積癥也可能在妊娠早期出現[3]。妊娠期肝內膽汁淤積癥的診斷標準缺乏共識,因此需要進一步增加和完善其診斷指標。成纖維細胞生長因子2(FGF2)是FGF家族的初始成員,FGF可通過結合并激活其同源酪氨酸激酶受體來發揮作用,可通過旁分泌和自分泌的依賴機制發揮血管生成功能[4]。Kurniawan等[5]研究提出,FGF2結合的超順磁性氧化鐵納米顆粒可在體外改善肝星狀細胞的激活,在體內改善急性肝損傷。正五聚蛋白3(PTX3)是參與炎癥和免疫過程的重要介質,可作為早產胎膜早破孕產婦羊膜內炎癥的生物標志物[6]。然而妊娠期肝內膽汁淤積癥發生發展與FGF2、PTX3的關系目前尚未明確。基于此,本研究擬探究血清FGF2、PTX3對妊娠期肝內膽汁淤積癥的臨床預測價值,以期為臨床診療提供新的參考指標。

1資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2019年5月至2022年2月期間就診的82例妊娠期肝內膽汁淤積癥孕產婦為觀察組研究對象,年齡26～34歲,平均年齡(30.27±3.38)歲;同期選取未發生妊娠期合并癥的正常孕產婦78例作為對照組研究對象,年齡25～34歲,平均年齡(30.04±3.56)歲。

納入標準：①妊娠期肝內膽汁淤積癥孕產婦符合2015年診療指南[7],其主要癥狀表現為：妊娠期出現輕度黃疸、皮膚瘙癢等,而分娩結束后黃疸及瘙癢消失;②于我院進行規律產前檢查,臨床資料完整且自愿參加本試驗者;③符合倫理學標準。排除標準：①近一個月內服用過影響血清指標檢測水平的相關藥物者;②妊娠期間合并糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病等其他妊娠期合并癥者;③多胎妊娠者;④伴有其他肝臟疾病或嚴重感染性疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集整理各組孕產婦年齡、孕前BMI、孕次、產次、檢測孕周、收縮壓、舒張壓、剖宮產等一般資料。

1.2.2 血清FGF2、PTX3及肝功能指標檢測 采集各組孕產婦產前檢查時外周靜脈血樣,離心收集血清。采用酶聯免疫吸附法檢測血清FGF2(試劑盒購自武漢伊艾博科技股份有限公司)、PTX3(試劑盒購自武漢益普生物科技有限公司)水平,檢測儀器為美國Bio Tek生產的Elx800酶標儀;采用德國西門子公司生產的Atellica CH930型全自動生化分析儀檢測肝功能指標總膽汁酸(TBA)、TBil、ALT、AST水平,各操作步驟均嚴格按照試劑盒和使用儀器說明進行。

2 結果

2.1 兩組孕產婦一般資料及肝功能指標比較 觀察組與對照組患者年齡、孕前BMI、孕次、產次、檢測孕周、收縮壓、舒張壓、剖宮產比例比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察組患者TBA、TBil、ALT、AST顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組孕產婦一般資料及肝功能指標比較例數(%)]

2.2 兩組孕產婦血清FGF2、PTX3水平比較 觀察組孕產婦血清FGF2、PTX3水平顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組孕產婦血清FGF2、PTX3水平比較

2.3 妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血清FGF2、PTX3水平與肝功能指標相關性 Pearson相關分析結果顯示,妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血清FGF2與PTX3水平呈正相關(r=0.574,P<0.05),且FGF2、PTX3與肝功能指標TBA、TBil、ALT、AST均呈正相關(P<0.05)。見表3和圖1。

圖1 妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血清FGF2與PTX3水平相關性

表3 妊娠期肝內膽汁淤積癥患者血清FGF2、PTX3水平與肝功能指標相關性

2.4 血清FGF2、PTX3水平對妊娠期肝內膽汁淤積癥的預測價值 以血清FGF2、PTX3及二者聯合預測概率值為檢驗變量,以孕產婦是否發生妊娠期肝內膽汁淤積癥為狀態變量,繪制ROC曲線分析FGF2、PTX3對妊娠期肝內膽汁淤積癥的預測價值,結果顯示,FGF2、PTX3及二者聯合預測妊娠期肝內膽汁淤積癥的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.807(95%CI：0.740～0.874)、0.867(95%CI：0.812-0.923)、0.902(95%CI： 0.856～0.948),敏感度分別為75.6%、74.4%、70.7%,特異性分別為74.4%、87.2%、93.6%,二者預測臨界值分別為8.51 pg/ml、4.30 μg/L,其中二者聯合預測AUC大于FGF2單獨預測AUC(Z=2.314,P<0.05)。見圖2。

圖2 血清FGF2、PTX3水平預測妊娠期肝內膽汁淤積癥的ROC曲線

2.5 影響妊娠期肝內膽汁淤積癥的多因素Logistic回歸分析將孕產婦是否發生妊娠期肝內膽汁淤積癥為因變量,以FGF2、PTX3、TBA、TBil、ALT、AST為自變量進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,FGF2、PTX3是孕產婦發生妊娠期肝內膽汁淤積癥的影響因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響妊娠期肝內膽汁淤積癥的多因素Logistic回歸分析

3 討論

妊娠期肝內膽汁淤積癥影響0.1%～2%的孕產婦,常合并早產、胎兒窒息、羊水胎糞污染和死產等不良妊娠結局[8,9]。妊娠期肝內膽汁淤積癥的病因尚不清楚,可能涉及遺傳、環境、激素和免疫因素,其臨床檢查通常伴有膽汁酸升高,其他肝功能生化指標異常[10-12]。本研究結果顯示,妊娠期肝內膽汁淤積癥孕產婦肝功能指標TBA、TBil、ALT、AST水平顯著高于正常孕產婦。提示妊娠期肝內膽汁淤積癥孕產婦有肝功能異常及膽汁淤積的臨床表現。然而許多研究顯示,TBA、TBil、ALT、AST等肝功能指標易受藥物、飲食、環境、個體差異等多種因素干擾,因此部分指標的異常增加并不能完全證明其肝功能損傷[13]。因此,臨床中需進一步尋找多種特異性指標用于評估妊娠期肝內膽汁淤積癥。

Kukla等[14]研究表明,熊去氧膽酸可調節妊娠期肝內膽汁淤積癥孕產婦血清FGF21及膽汁酸水平。Bayram等[15]研究顯示,妊娠期肝內膽汁淤積癥孕產婦血清FGF19濃度顯著高于正常孕產婦。然而FGF2在妊娠期肝內膽汁淤積癥孕產婦血清中的表達情況仍未可知。PTX3主要源自于先天免疫細胞,是一種炎性標志物[16,17]。既往研究顯示,PTX3肽鏈末端可與FGF2結合參與炎癥反應,而PTX3同時又會抑制FGF2的血管生成活性[18]。本研究發現,妊娠期肝內膽汁淤積癥孕產婦血清FGF2、PTX3水平異常升高,二者均是孕產婦發生妊娠期肝內膽汁淤積癥的影響因素,且與肝功能指標TBA、TBil、ALT、AST呈正相關。提示血清FGF2、PTX3高水平孕產婦,應警惕其高妊娠期肝內膽汁淤積癥風險的可能,及時做出針對措施,改善母嬰預后。推測妊娠期肝內膽汁淤積癥孕產婦在妊娠過程中,血流動力學發生變化,造成缺氧、缺血等。肝細胞受損,從而激活大量炎癥介質,PTX3分泌入血,使得血清PTX3檢測水平增加,PTX3刺激FGF2等合成,進一步加重肝功能損傷,增加妊娠期肝內膽汁淤積癥的發生風險及預后不良風險。

ROC曲線分析結果顯示,血清FGF2、PTX3對妊娠期肝內膽汁淤積癥均有一定的預測效能,提示當FGF2、PTX3檢測水平分別高于其臨界值8.51 pg/ml、4.30 μg/L時,孕產婦發生妊娠期肝內膽汁淤積癥的風險極高,可考慮采取針對性措施預防疾病發生。考慮單一指標檢測存在局限性,本研究對血清FGF2、PTX3聯合檢測的預測效能進行分析,發現二者聯合預測的AUC、特異性最高,表明血清FGF2、PTX3聯合檢測對妊娠期肝內膽汁淤積癥的預測效能較高。提示臨床應用過程中可根據實際診斷和預測需求將生化指標的檢查范圍合理擴大,通過聯合檢測血清FGF2、PTX3水平提高妊娠期肝內膽汁淤積癥的早期檢出率,為及早治療妊娠期肝內膽汁淤積癥和預防妊娠不良結局奠定基礎。

綜上,妊娠期肝內膽汁淤積癥孕產婦血清FGF2、PTX3高表達,有望成為預測妊娠期肝內膽汁淤積癥的依據,從而為后續臨床治療和干預提供參考。本研究的不足之處是納入的妊娠期肝內膽汁淤積癥孕產婦僅有82例,可能影響結果的準確性,有待后續收集更多的病例進行驗證和探討。