妊娠期糖尿病易感基因的研究進展

譚 冰，曾巧莉，方凌燕，郭潤民*（.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東湛江 54000；.廣東醫(yī)科大學(xué)順德婦女兒童醫(yī)院（佛山市順德區(qū)婦幼保健院），廣東佛山 58300）

妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期常見并發(fā)癥之一，其會導(dǎo)致先兆子癇和妊娠高血壓等并發(fā)癥、流產(chǎn)和巨大兒等不良妊娠結(jié)局，對母嬰健康造成極大的威脅[1-2]。通常情況下，分娩后血糖恢復(fù)至正常水平，但從長遠角度看，GDM 病史的女性患T2DM（type 2 diabetes mellitus）風(fēng)險更高，且其子代更容易肥胖或超重[3]。關(guān)于該病發(fā)病機制目前尚不明確，其發(fā)生與遺傳基因、肥胖、高齡、遺傳、不健康飲食習(xí)慣等有關(guān)[4-5]。候選基因關(guān)聯(lián)分析、全基因組關(guān)聯(lián)研究以及全基因組外顯子測序技術(shù)已經(jīng)被用于尋找糖尿病等復(fù)雜性疾病遺傳背景的重要手段。自2007 年以來多中心合作的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)糖尿病的一些易感基因與GDM發(fā)病相關(guān)，這對GDM的早期篩查、防治、預(yù)后有重要的意義，本文就目前GDM相關(guān)的易感基因作一綜述。

1 妊娠糖尿病與易感基因單核苷酸多態(tài)性

單核苷酸多態(tài)性是指基因組水平上單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性，易引發(fā)多種疾病。GDM的發(fā)生、發(fā)展與多種易感基因單核苷酸多態(tài)性相關(guān)。隨著人類基因組計劃的完成、功能基因組學(xué)研究的開展以及基因定位技術(shù)的不斷進步，一系列糖尿病相關(guān)的易感基因被發(fā)現(xiàn)，如SLC30A8 基因、CAPN10基因、IGF2BP2 基因等，同時也發(fā)現(xiàn)其與GDM的發(fā)病有一定的相關(guān)性。

1.1 人鋅轉(zhuǎn)運蛋白家族30-8（SLC30A8）基因

SLC30A8 主要表達于胰腺β細胞，在胰腺中呈特異性高表達，位于人體8 號染色體q24.11，在胰島素的成熟、分泌及儲存中具有重要意義[6]。李瑩等[7]研究發(fā)現(xiàn)，SLC30A8 基因rs11558471 SNP 與GDM 有關(guān)，A等位基因可能是其風(fēng)險等位基因，該基因可能是GDM的易感基因。正常情況下，SLC30A8 編碼的鋅離子轉(zhuǎn)運蛋白-8 可促進胰島素的分泌、成熟及儲存，而該基因發(fā)生變異則可對鋅離子在胰島素顆粒中聚集造成影響，致使胰島素的穩(wěn)定性、分泌、存儲受到影響，進而導(dǎo)致胰腺β細胞受損而發(fā)生GDM[8]。

1.2 蛋白酶10（CAPN10）基因

CAPN10 位于染色體2q37.3，在肝臟、胰腺等中均有表達，尤其在胰腺和心臟中表達較高，其編碼的蛋白質(zhì)對胰島素分泌具有調(diào)節(jié)作用，其參與細胞凋亡、分化和增值，調(diào)節(jié)糖脂代謝、細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)等過程。Ustianowski 等[9-10]研究提示，CAPN10 基因多態(tài)性可能與妊娠期間葡萄糖代謝紊亂相關(guān)聯(lián)。

1.3 胰島素生長因子2 結(jié)合蛋白2（IGF2BP2）基因

IGF2BP2 基因在胰腺中呈高水平表達，對于胰腺生長、發(fā)育具有積極的作用。當(dāng)機體缺乏胰島素時，可刺激其分泌并發(fā)揮胰島類似作用。研究顯示，IGF2BP2的GG基因型患GDM風(fēng)險較高，表明IGF2BP2 基因多態(tài)性與GDM發(fā)病存在相關(guān)性[11]。

1.4 褪黑素受體1B（MTNR1B）基因

MTNR1B位于染色體11q21-122（8）上，是T2DM的易感基因，在胰島β 細胞中呈高表達，表達產(chǎn)物與褪黑素結(jié)合，能夠調(diào)節(jié)人體晝夜節(jié)律和睡眠周期，而胰島素分泌則與上述密切相關(guān)，故其發(fā)生紊亂后可導(dǎo)致GDM發(fā)生。郭綺棱等[12]研究結(jié)果顯示，GDM組與對照組孕婦MTNR1B 的rs10830962 位點的等位基因分布對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.472，P=0.039），說明GDM的發(fā)生與MTNR1B存在密切聯(lián)系。MTNR1B基因可對環(huán)磷酸鳥苷的形成直接抑制，并可影響胰島素的分泌而使血糖水平升高，故其可能影響褪黑素信號傳導(dǎo)，在GDM 中發(fā)揮胰島素釋放和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的作用。

1.5 轉(zhuǎn)錄因子7 類似物2（TCF7L2）基因

TCF7L2 基因編碼的TCF-4 蛋白質(zhì)是Wnt 信號傳導(dǎo)通路中重要的轉(zhuǎn)錄因子，而Wnt信號通路可對胰高血糖樣多肽（GLP-1）的表達和合成進行調(diào)節(jié)，刺激胰島素分泌，進而達到降低血糖的目的，其發(fā)生突變可通過對降低胰島素的敏感性和分泌而增加GDM的發(fā)生風(fēng)險[13]。TCF7L2 表達產(chǎn)物具有高度特異性，表達形式與胚胎胰島素β細胞分化所需的神經(jīng)苷相似，推測其參與早期胰島β細胞分化。陳郁鋼等[14]研究顯示，深圳地區(qū)GDM 孕婦遺傳易感性與TCF7L2 基因位點rs7903146T/C 多態(tài)性具有一定的相關(guān)性。陳高琴等[15]采用聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)對TCF7L2 基因位點rs7903146T/C 多態(tài)性進行檢測，結(jié)果指出GDM 組孕婦TCF7L2 基因位點rs7903146/C多態(tài)性與GDM孕婦遺傳易感具有一定的相關(guān)性。TCF7L2 基因可保護胰島β細胞凋亡和功能損傷，故該基因表達異常可誘發(fā)GDM的發(fā)生。

1.6 葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白（GCKR）基因

GCKR 基因兩個遺傳點位rs1260326 和rs780094與胰島素分泌、血糖水平及T2DM 發(fā)病密切相關(guān)，其可能是通過降低血糖水平及刺激胰島素分泌，進而控制T2DM 的發(fā)生。一項回顧性分析顯示，妊娠期間3次空腹靜脈血糖均≥5.5 mmol/L且血清三酰甘油至少1 次≤1.43 mmol/L，同時口服葡萄糖耐量試驗2 h 血糖增量＜4.6 mmol/L，可以證實GCKR基因突變，表明GCKR基因與GDM存在一定的相關(guān)性[16]。

1.7 蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶D（PTPRD）基因

PTPRD 基因位于9 號染色體9p23-p24.3 區(qū)，是PTP 家族的亞單位，在胰島素敏感器官中廣泛分布，如脂肪組織、肝臟等，是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的負性調(diào)節(jié)因子，如果發(fā)生遺傳變異可改變胰島素敏感性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的PTPRD水平顯著降低，并且該蛋白參與胰島素信號通路，同時也證實PTPRD的遺傳變異可能與GDM發(fā)病相關(guān)[17-18]。

1.8 肥胖相關(guān)（FTO）基因

FTO可維持機體能量動態(tài)平衡，是與肥胖相關(guān)性較強的基因，與糖脂代謝、胰島素抵抗具有明顯的相關(guān)性，在調(diào)解體質(zhì)量和脂肪含量方面具有重要的作用。肖玲等[19]對GDM 發(fā)病風(fēng)險與FTO 基因rs9939609 單核苷酸多態(tài)性的相關(guān)性進行探討，結(jié)果顯示，與對照組相比，GDM 組TT 基因型頻率及T 等位基因頻率較低，AA 和TA 基因型頻率較高，說明GDM 發(fā)病風(fēng)險與FTO 基因rs9939609 單核苷酸多態(tài)性位點A 等位基因相關(guān)。一項非條件logistic 回歸分析顯示，在FTO 基因的多態(tài)性位點中，rs74018601、rs3826169、rs74245270、rs11075995、rs9888758、rs7205009 位點多態(tài)性與GDM的發(fā)生存在相關(guān)性[20]。由此推斷，人類肥胖、糖尿病的代謝與FTO基因有關(guān)，其發(fā)生變異后可增加GDM的發(fā)生風(fēng)險。

1.9 細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子2A/2B（CDKN2A/CDKN2B）基因

CDKN2A/CDKN2B 位于9 號染色體p21 區(qū)，其過度表達可導(dǎo)致胰島β細胞凋亡，引發(fā)GDM的發(fā)生。劉念等[21]探討了GDM 的發(fā)生與CDKN2A/CDKN2B基因單核苷酸多態(tài)性（SNP）的關(guān)系，分別選取571 例正常妊娠和459 例GDM 患者作為對照組和病例組，并從文獻篩選出7 個候選SNP 位點，結(jié)果顯示，最優(yōu)單位點模型為rs10811661 位點，SNP-SNP 聯(lián)合作用與GDM 發(fā)病存在密切關(guān)聯(lián)，闡明GDM 的發(fā)生與CDKN2A/CDKN2B基因rs10811661 位點多態(tài)性有關(guān)。余水泉等[22]研究指出，GDM、CDKN2A/CDKN2B、乙型病毒肝炎之間存在相關(guān)性。由此可見，CDKN2A/CDKN2B 基因與GDM 的發(fā)生有著密切聯(lián)系，其機制可能與該基因發(fā)生變異后改變表達有關(guān)。

1.10 電壓門控通道亞家族QI（KCNQ1）基因

KCNQ1 基因位于11 號染色體p15.5 區(qū)，對調(diào)節(jié)胰島素分泌具有一定的作用，但具體機制尚不清楚。郭孟竹等[23]對KCNQ1 基因多態(tài)性與GDM 發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系進行探討，采用logistic 回歸分析模型分析SNP與GDM發(fā)病風(fēng)險，結(jié)果顯示，KCNQ1 基因位點多態(tài)性（rs163171、rs4930000、rs2074196、rs72847583、rs2237888）均與GDM 發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。由此可見，KCNQ1 基因與GDM發(fā)生具有一定的關(guān)聯(lián)。

1.11 細胞周期素依賴性激酶5 調(diào)節(jié)亞基相關(guān)蛋白類似物（CDKAL1）基因

CDKAL1 基因位于6 號染色體p22.3，其編碼蛋白質(zhì)屬甲硫基轉(zhuǎn)移酶家族成員，與CDK5 調(diào)節(jié)亞單位相關(guān)蛋白有同源性。CDK5 在高糖毒性作用下導(dǎo)致胰島β細胞變性，而CDKAL1 基因是CDK5 抑制因子，發(fā)生變異可增加GDM 的發(fā)病風(fēng)險。研究結(jié)果顯示，CDKAL1 基因可能是GDM的易感基因，CDKAL1 蛋白作為tRNA 修飾酶影響蛋白質(zhì)翻譯進而削弱胰島β細胞功能，增加GDM的發(fā)病風(fēng)險，因而推斷GDM的發(fā)生與CDKAL1 基因發(fā)生變異存在相關(guān)性[24]。

綜上所述，妊娠期糖尿病易感基因主要通過影響胰島細胞分泌胰島素、胰島素作用敏感性等關(guān)鍵環(huán)節(jié)參與發(fā)病。如SLC30A8、CAPN10、GCKR等基因調(diào)控胰島素合成分泌；TCF7L2、PTPRD 等基因調(diào)節(jié)胰島素對靶細胞的作用；FTO等基因調(diào)控脂肪組織分化。但目前沒有證據(jù)證明，這些基因的多態(tài)性對疾病的發(fā)生具有獨立、主要的作用。這些易感基因可能是其中的致病因素之一，也可能是眾多微效基因的綜合效應(yīng)，存在地區(qū)差異性、種族差異性和個體差異性[25-26]，且它們之間可能存在相互協(xié)同、相互調(diào)控作用。如這些易感基因表達或調(diào)控的產(chǎn)物處于胰島素作用信號通路的上、中、下游，共同調(diào)控胰島素抵抗或分泌。

2 小結(jié)與展望

GDM的病因是多源性的，由遺傳、環(huán)境等多種因素共同引起。遺傳易感性、炎癥因子、代謝紊亂、氧化應(yīng)激等影響著疾病的發(fā)生、發(fā)展。其中遺傳基因是影響GDM發(fā)病的重要因素，以基因多態(tài)性（尤其是SNP多態(tài)性）為切入點探討易感基因在GDM 發(fā)病中的作用和機制具有重要意義。因傳統(tǒng)高危因素（種族、地域、年齡、肥胖及不良妊娠結(jié)局等）的評估對疾病的預(yù)測價值不高，導(dǎo)致許多GDM婦女沒有及時篩查及診斷，錯失干預(yù)與治療的時機。因此，以易感基因多態(tài)性為分子生物標志物（單個或多個聯(lián)合）進行早期篩查和診斷GDM具有重要的應(yīng)用價值，有關(guān)基因多態(tài)性與GDM的早期診斷成為當(dāng)前研究的熱點[27-28]。針對GDM 易感基因進行藥物干預(yù)、RNA干擾、基因操作等處理能顯著預(yù)防或者減少2 型糖尿病的發(fā)生[29-30]。