基于WHO ICTRP 的慢性阻塞性肺疾病遠程醫療相關臨床試驗注冊現狀分析

孟圓圓，楊 江，劉曉鵬，鄢子涵，王明航

河南中醫藥大學，河南 450000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）以氣流受限為特征，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展，與香煙煙霧等有害顆?；驓怏w引起的肺部炎癥反應有關[1-2]。COPD 是導致全球慢性病發病率和死亡率增高的主要原因之一，帶來了巨大且日益增長的經濟和社會負擔[3]。遠程醫療是將計算機技術、通信技術與多媒體技術相結合的醫療服務模式，通過遠距離傳輸病人信息，可實現病人與醫護人員“面對面”交流，減少病人往返醫院次數，減輕病人身體和經濟負擔，也能緩解緊張的醫療資源壓力[4-5]。對部分COPD 病人而言，肺康復所需的頻繁交通問題仍具挑戰性，遠程肺康復也由此被提議作為傳統方法的替代方案[6-7]，遠程醫療技術隨之受到廣泛關注。現通過分析世界衛生組織臨床試驗注冊平臺（WHO ICTRP）中COPD 遠程醫療相關臨床試驗的特征，探討該領域臨床試驗注冊現狀與發展趨勢，以期為遠程醫療技術在COPD 病人管理中的應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準：WHO ICTRP 注冊的COPD 遠程醫療相關臨床試驗，不限疾病類型、所屬國家、發表語言、適用對象、招募情況等。排除標準：單純COPD 或單純與遠程醫療相關的臨床試驗，無法獲取全文的臨床試驗，重復注冊的臨床試驗僅保留1 項。

1.2 文獻檢索 在WHO ICTRP 中檢索注冊的COPD 遠程醫療相關臨床試驗，疾病檢索詞設定為：“chronic obstructive pulmonary diseases”“chronic obstructive lung disease”“COPD”“pulmonary disease,chronic obstructive”“chronic obstructive airway disease”“chronic airflow obstruction”“lung diseases,obstructive”，檢索時限從建庫至2021 年12 月31 日，將檢索結果導出至Excel 2019，再檢索與遠程醫療相關內容，檢索詞設定為：“telemedicine”“mobile health”“health, mobile”“mHealth”“telehealth”“eHealth”，最終納入COPD 遠程醫療相關臨床試驗。

1.3 數據提取 由2 位研究者獨立篩選文獻，提取信息并交叉核對，如遇分歧則與第3 位研究者協商決定。提取內容包括注冊時間、注冊國家、注冊中心、經費來源、臨床試驗設計等。

1.4 統計學方法 采用Excel 2019 對數據進行統計，采用折線圖、詞云圖、三線表等呈現數據特征。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到COPD 遠程醫療相關臨床試驗12 966 項，根據納入及排除標準篩選，最終納入COPD 遠程醫療相關臨床試驗139 項，COPD 遠程醫療相關臨床試驗篩選流程及結果見圖1。

圖1 COPD 遠程醫療相關臨床試驗篩選流程圖

2.2 注冊時間 COPD 遠程醫療相關臨床試驗最早注冊于2001 年，2001—2008 年每年注冊數保持穩定，2009 年起呈明顯上升趨勢，2019 年和2021 年注冊數均達16 項，出現小高峰狀態。詳見圖2。

圖2 COPD 遠程醫療相關臨床試驗注冊時間與注冊數量趨勢圖

2.3 注冊國家 繪制COPD 遠程醫療相關臨床試驗申請注冊國家詞云圖（見圖3），圖中文字大小即代表注冊數量多少?？梢?，共26 個國家參與申請注冊，美國、英國和中國是主要開展COPD 遠程醫療相關臨床試驗的國家。COPD 遠程醫療相關臨床試驗注冊數量超過10 項的國家為美國（18 項）、英國（17 項），注冊數量為5～10 項的國家為中國（10 項）、丹麥（9 項）、荷蘭（8 項）、澳大利亞（7 項）、德國（7 項）、日本（7 項）、瑞典（6 項）、西班牙（5 項）、加拿大（5 項），其余國家注冊數量均不足5 項。

圖3 COPD 遠程醫療相關臨床試驗申請注冊國家詞云圖

2.4 注冊中心 納入的COPD 遠程醫療相關臨床試驗分布于10 個臨床試驗注冊中心，如美國臨床試驗注冊中心(ClinicalTrials.gov)、中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR)、英國國際標準隨機對照試驗注冊庫(ISRCTN)、澳大利亞-新西蘭臨床試驗注冊中心(ANZCTR)、荷蘭臨床試驗注冊中心（Netherlands Trial Register）。美國臨床試驗注冊中心是COPD 遠程醫療相關臨床試驗注冊最多的臨床試驗注冊中心，共85 項（61.15%），涉及20 個國家。中國臨床試驗注冊中心、英國國際標準隨機對照試驗注冊庫、澳大利亞-新西蘭臨床試驗注冊中心次之，各10 項（7.19%），荷蘭臨床試驗注冊中心為8 項（5.76%）。多中心臨床試驗僅23項。詳見表1。

表1 COPD 遠程醫療相關臨床試驗注冊中心注冊情況

2.5 經費來源 139 項COPD 遠程醫療相關臨床試驗中，有133 項（95.68%）注明了經費來源，分別為單位自籌、企業資助、國家財政支持、基金支持、地方財政支持等，詳見表2。

表2 COPD 遠程醫療相關臨床試驗注冊經費來源

2.6 臨床試驗設計

2.6.1 試驗設計類型 139 項COPD 遠程醫療相關臨床試驗包括干預性研究122 項、觀察性研究17 項。其中，隨機平行對照研究75 項，單組試驗24 項，隊列研究13 項，非隨機對照研究13 項，雙臂或多臂研究6 項，病例對照研究1 項，具體試驗設計類型不詳7 項，詳見表3。干預性研究中，報道隨機方法的有4 項（3.29%），均為隨機數字表法。試驗中采用隨機隱藏的有5 項。

表3 COPD 遠程醫療相關臨床試驗的試驗設計類型

2.6.2 盲法 有42 項COPD 遠程醫療相關臨床試驗未描述盲法，4 項COPD 遠程醫療相關臨床試驗未明確具體盲法，明確采用盲法的臨床試驗中以單盲為主（18 項），其次為雙盲（5 項）、三盲（2 項）。詳見表4。

表4 COPD 遠程醫療相關臨床試驗盲法統計

2.6.3 臨床試驗分期 24 項COPD 遠程醫療相關臨床試驗的試驗分期不詳，試驗分期對應的狀態是“Not Applicable(N/A）”的有102 項，主要包括設備、行為干預和機制研究，臨床試驗分期為0 期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期及治療新技術臨床試驗期的均未超過5 項，表明相關試驗的新藥研發較少，大部分藥物的臨床應用尚未獲審批上市，甚至僅處于治療作用的初期確認階段，詳見表5。

表5 COPD 遠程醫療相關臨床試驗的試驗分期情況

2.6.4 干預措施 139 項COPD 遠程醫療相關臨床試驗中122 項為干預性研究，其干預措施可歸納為遠程監護、遠程教育、遠程康復和遠程治療。遠程監護包括遠程監測設備、運動感測儀、可穿戴設備、計步器，共45 項（36.89%）。遠程教育包括電話或視頻指導、病人咨詢，共40 項（32.79%）。遠程康復包括耐力訓練、呼吸肌訓練，共21 項（17.21%）。遠程治療包括遠程用藥治療、遠程會診、遠程氧療，共16 項（13.11%）。見表6。

表6 COPD 遠程醫療相關臨床試驗干預措施（n=122）

2.6.5 結局指標 139 項COPD 遠程醫療相關臨床試驗結局指標以生存質量評價、疾病進展情況、運動耐力、實驗室指標和病人依從性為主。其中，生存質量評價主要為量表及問卷調查，包括慢性阻塞性肺疾病自我評估測試（CAT）、圣喬治呼吸問卷（SGRQ）、改良版英國醫學研究委員會呼吸困難問卷（mMRC）等，共111 項（79.86%）；疾病進展情況評價主要為急性加重次數、因惡化住院人數、住院天數、氧飽和度、不良事件發生率等，共109 項（78.42%）；運動耐力評價主要為體力活動變化、6 min 步行測試、每日步數、5 次坐立試驗、增量穿梭步行測試，共77 項（55.40%）；實驗室指標評價主要為第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）、BODE[體質量指數（BMI）、氣流阻塞程度（airflow obstruction）、呼吸困難（dyspnea）和運動能力（exercise capacity）]指數、血氣分析結果等，共39 項（28.06%）；病人依從性評價主要為病人上傳數據的完整性、是否堅持正確使用吸入器，共28 項（20.14%）。詳見表7。

表7 COPD 遠程醫療相關臨床試驗結局指標

3 討論

3.1 COPD 遠程醫療相關臨床試驗注冊時間分布情況 臨床試驗注冊是開展臨床試驗前的重要步驟，是完成高質量試驗的基礎保障[8]，WHO ICTRP 中登記注冊的COPD 遠程醫療相關臨床試驗總體呈上升趨勢，尤其是2019 年和2021 年達到兩個注冊小高峰，注冊量均為16 項，說明研究者已逐漸意識到臨床試驗注冊的重要性，也可能與COPD 的高病死率有關。

3.2 COPD 遠程醫療相關臨床試驗注冊國家及注冊中心分布情況 本研究結果顯示，美國臨床試驗注冊中心、中國臨床試驗注冊中心、英國國際標準隨機對照試驗注冊庫等是COPD 遠程醫療相關臨床試驗主要注冊平臺，與主要注冊國家相同。在多家中心同時招募受試者可加速臨床試驗進度，提高研究完成效率，結果可信度更高[9]。但本研究結果顯示，COPD 遠程醫療相關臨床試驗多為單中心研究，僅23 項COPD 遠程醫療相關臨床試驗為多中心研究，可能與國際上臨床試驗審批制度不夠完善、審批過程稍復雜有關，建議相關部門簡化審批程序，促進多中心試驗的開展，同時促進各地區醫療技術均衡發展[10-11]。

3.3 COPD 遠程醫療相關臨床試驗的試驗設計類型及盲法使用情況 COPD 遠程醫療相關臨床試驗主要為干預性研究，其中75 項為隨機平行對照試驗，但僅有4 項臨床試驗報道了隨機方法。隨機對照試驗是保證臨床干預措施安全性及有效性的重要舉措，隨機化原則是隨機對照研究的基本原則[12]，應注重隨機化方法的使用，以降低試驗結果的偏倚，保證試驗嚴謹性，提高試驗結果的可靠性。僅25 項臨床試驗明確描述了使用盲法，其中18 項使用單盲，說明研究者對盲法的應用意識稍欠缺，盲法的使用是降低人為主觀偏倚的重要措施，在臨床試驗中，研究者應盡可能使用盲法，以確保試驗結果更嚴謹[13]。

3.4 COPD 遠程醫療相關臨床試驗干預措施實施情況 本研究納入的COPD 遠程醫療相關臨床試驗涉及的干預措施可歸納為遠程監護、遠程教育、遠程康復和遠程治療。

3.4.1 遠程監護 遠程監護是一項復雜的干預，包括：通過電子信息技術傳輸病人信息，醫護人員的反饋服務，醫護人員通過遠程監測設備、可穿戴設備、運動感測儀、計步器[14-17]等收集病人的生理參數和健康行為信息，對病人疾病情況進行預判和處理。已有研究表明，通過長期對慢性病病人的持續動態監測，可預警病人疾病惡化傾向，早期發現惡化并采取干預措施，減少病人就診和住院次數[18-20]。COPD 急性加重是病人病情持續加重或惡化的表現，可導致病人肺功能減退、生活質量急劇下降、死亡率增高等不良結局[21]，遠程監測可及早發現并收集COPD 急性加重病人相關信息，從而對病人進行針對性預防。醫護人員監測到病人處于COPD 急性加重期后，將遠程醫療與常規護理及早期干預相結合實施，可使病人急診就診率及住院率降低，住院時間縮短[22]?？梢?，遠程監護有利于醫護人員及時實施干預，對疾病惡化早發現、早治療，改善病人預后，減少對病人疾病進展方面的負面影響。

3.4.2 遠程教育 遠程教育是醫護人員對病人進行遠程指導與知識教育，還包括病人咨詢自身疾病的相關信息[23]。通過視頻會議等方式向病人講解COPD 相關知識，能提高COPD 病人對疾病的認知[24]。利用手機自我管理應用程序（APP）實施肺部運動計劃、藥物概述教育、視頻咨詢和問卷調查等，能夠記錄和監測病人生理狀態和健康行為，增強病人對自我行為的認知，提高病人自我管理能力[25]。已有研究表明，使用APP的病人對疾病相關知識的了解有所增多，應對疾病突發狀況的方式有所改善，可進一步對COPD 病人的行為改變產生積極影響，降低其住院率[26]。APP 的應用在我國起步較晚，但發展迅速，在日常生活及相關醫療事件應用中已顯示出活躍態勢，COPD 病人多為老年人，越來越多的APP 設計也趨向操作簡單、方便高效，未來APP 在COPD 等慢性病管理中被廣泛應用是大勢所趨。

3.4.3 遠程康復 遠程康復在COPD 病人遠程醫療干預方面占據優勢，開展遠程肺康復指導可使呼吸和運動鍛煉更長期、有效地融入COPD 病人日常生活中。Hansen 等[27]采用多中心隨機對照試驗對重度或極重度COPD 病人進行在線康復計劃干預與常規門診康復效果比較，發現在線COPD 康復可有效改善病人臨床癥狀，提高病人生存質量。Tsai 等[28]采用前瞻性隨機對照試驗對老年COPD 病人進行遠程居家肺康復與常規訓練效果比較，發現通過視頻會議監督指導訓練更能提高COPD 病人的運動耐力。由醫療或康復中心將肺康復服務轉移到病人家中，降低了病人醫療成本，提高了病人參與積極性，在減少COPD 病人住院次數、提高生存質量及運動耐力等方面也顯示出獨特優勢[29]。本研究中，注冊登記的康復訓練形式多樣，但僅有1 項明確提到聯合八段錦[30]進行干預。中醫肺康復措施，如八段錦、太極拳[31]、五禽戲[32]、六字訣[33]等講究動作緩慢、柔和以及形、氣、神統一，從而調暢氣血，緩解呼吸肌疲勞，改善病人臨床癥狀，提高運動耐力和生存質量[34-36]。可借助遠程醫療模式，將中醫傳統功法融入COPD 病人日常生活，向病人普及康復措施的多元化，對COPD 病人的治療亦能起到積極作用。

3.4.4 遠程治療 遠程治療主要包括遠程會診、遠程氧療、遠程用藥治療。遠程會診與遠程用藥治療多與其他干預形式結合，遠程氧療主要以家庭機械通氣治療為主，醫護人員可通過云平臺遠程調控呼吸機參數，病人在家即可完成治療。已有研究表明，家庭機械通氣治療可以減少病人住院次數，緩解呼吸困難癥狀，提高其生活質量，降低病死率[37-38]。馬玉平等[39]對162 例家庭機械通氣治療病人進行遠程管理，發現病人呼吸系統癥狀嚴重程度、生活質量及活動情況較遠程管理前好轉，病人精神狀態、睡眠質量及治療依從性較遠程管理前均有明顯改善。

3.5 COPD 遠程醫療相關臨床試驗結局指標選用情況 結局指標是衡量疾病治療效果的基礎，是體現某項干預方式臨床療效的重要參考依據[40]。COPD 遠程醫療相關臨床試驗中涉及的結局指標種類較多，量表使用種類也較多，應更加精確地選擇結局指標，提升療效判定的科學性；同時，量表作為生存質量的重要評價工具，應具備良好信度、效度，臨床應用中也應重點篩選。

4 不足之處

納入的COPD 遠程醫療相關臨床試驗中，數據信息不規范處較多，具體試驗設計類型不詳7 項，未描述盲法42 項，未明確具體盲法4 項，試驗分期不詳24 項，對臨床試驗信息進行規范的注冊和及時的動態增補能有效提高試驗結果的透明度及準確性[41-42]，應配置數據管理委員會，對試驗過程進行動態監管，及時更新和完善試驗數據。

5 小結

COPD 遠程醫療相關臨床試驗注冊數量呈上升趨勢，遠程醫療對提高COPD 病人的生存質量、減少住院次數、規避感染風險等具有獨特優勢，在COPD 領域具有較好的發展前景。但納入的試驗存在注冊信息不規范、多中心試驗開展較少、盲法和隨機方法應用意識欠缺等問題，今后在COPD 遠程醫療相關臨床試驗研究中，研究者要注意臨床試驗注冊信息的規范與完整，及時更新試驗數據，注重試驗設計的科學性。