電針治療偏頭痛的作用機制研究進展

羅寶春，于學平，劉思凡，鄒偉?

（1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040）

偏頭痛是現代臨床中較多見的原發性頭痛，常表現為偏側、中重度、發作性、搏動樣頭痛，每次發病通常持續4～72 h，或合并自主神經系統功能障礙，如惡心、嘔吐等癥狀，聲、光等外界刺激或活動后加重［1］。據2015年全球疾病負擔調查顯示［2］，全球偏頭痛患者發病率約為11.7%，我國偏頭痛的患病率約為9.3%，世界衛生組織將其列為世界第六大致殘性疾病［3］。現代醫學多選用相關止痛藥對癥治療偏頭痛，但藥物治療效果欠佳、不良反應多、毒副作用大，限制了臨床應用。研究發現，電針治療偏頭痛療效顯著，操作安全，對人體無害，因此在臨床上被廣泛應用。傳統針刺方法是在毫針刺入腧穴之后施以提插、捻轉等補瀉行針手法來達到治療疾病的目的。電針是在傳統針刺方法的基礎上，連接脈沖微電流給予穴位刺激的一種針電結合的治療方法。電針很好地融合了傳統中醫針灸理論和現代科學技術，較之于傳統針刺，電針的使用不僅代替了一部分行針的工作量，又加強了針刺的療效，既擴大了針刺的治療范圍，又減輕了患者的疾痛，在對偏頭痛的治療上同樣發揮著積極作用。本文旨在對電針對偏頭痛的作用機制進行總結。

1 中醫學對偏頭痛的認識

中醫學將偏頭痛歸屬于“首風”“腦風”“偏頭風”等范疇。《醫方考》載：“頭痛常發者，名曰頭風。偏于一邊而痛者，名曰偏頭風”。《針灸甲乙經》載：“首風之狀，頭痛，面多汗惡風，當先風一日，則病甚，頭痛不可以出內，至其風日，則病少愈”。《證治準繩·頭痛》載：“深而遠者為頭風，其痛作止不常，愈后遇觸復發也”。偏頭痛的發生與外感邪氣、臟腑功能失調、七情內傷、飲食勞逸以及外傷等有關，病位在頭，與足厥陰肝經、足少陽膽經密切相關，病機亦虛亦實或虛實夾雜，不同醫家有不同的見地，但大抵可概括為“不通則痛”和“不榮則痛”。《丹溪心法·頭痛》載：“頭痛多主于痰，痛甚者火多”。《雜病源流犀燭·頭痛源流》載：“頭痛，經氣逆上，干遏清道，不得運行病也”。總之，無論病內因、外因，還是不內外因，最終導致頭部經絡的不通與失榮，進而發病。

2 現代醫學對偏頭痛的認識

現代醫學對偏頭痛的發病機制認識尚不明確，主要有血管學說、神經元學說（皮質擴散抑制學說、三叉神經血管學說）、炎癥介質學說、中樞神經系統學說以及基因遺傳學說等［4］。其中三叉神經血管學說因其較綜合全面地闡述了偏頭痛的發病機制，在眾多學說中占主導地位。莫斯科維茨于1984年在動物實驗的基礎上提出了偏頭痛的三叉神經血管反射學說，認為偏頭痛是三叉神經傳入纖維末梢釋放神經遞質經傳出神經作用于顱內外血管引起血管擴張和頭痛［5］。以此為基礎進行了不斷探索和研究，三叉神經血管學說逐漸被完善，傷害性刺激可激活三叉神經血管系統，三叉神經釋放相關活性物質，包括降鈣素基因相關肽（CGRP）、P物質（SP）、垂體腺苷酸環化酶激活多肽（PACAP）、神經激肽A（NKA）及其他神經肽，這些活性物質作用于顱腦血管，使血管擴張，引起搏動性頭痛，并且可以使血管通透性增加，血漿蛋白滲出，肥大細胞顆粒脫落，導致硬腦膜及相關三叉神經分布區域組織產生無菌性炎癥，引起偏頭痛。外周傳入的痛覺信號可經三叉神經血管系統向上傳遞至腦干、下丘腦和大腦皮層，使相關區域激活和敏化，形成不良循環。三叉神經血管學說的提出，對電針理論指導下偏頭痛治療作用機制的闡述有重要的指導意義。

此外，偏頭痛的發生和發展還與5-羥色胺（5-HT）、一氧化氮（NO）及白細胞介素-6（IL-6）等物質有關。

3 電針治療偏頭痛的作用機制

3.1 對神經膠質細胞的影響

脊髓在針刺發揮鎮痛作用中發揮著調節作用，而脊髓中的膠質細胞則在這一作用中扮演重要角色［6］。神經膠質細胞在中樞和周圍神經系統廣泛存在，脊髓中的神經膠質細胞主要由大膠質細胞（星膠質細胞和少突膠質細胞的合稱）和小膠質細胞組成。多項科學研究證實，星膠質細胞和小膠質細胞介導的神經炎性反應是偏頭痛產生的重要因素［7-10］。當在病理狀態時，星形膠質細胞-小膠質細胞串擾能夠對中樞神經的炎癥介質含量產生影響，神經膠質細胞包繞神經元，釋放炎性介質，導致神經的疼痛敏感性升高，也參與了偏頭痛的慢性化［11］。電針的即時鎮痛作用與長期鎮痛作用與脊髓小膠質細胞和星形膠質細胞的失活有關［12］，電針通過抑制小膠質細胞激活疼痛過程中p38絲裂原活化蛋白激酶和細胞外信號調節激酶的信號通路，抑制小膠質細胞的活化，從而降低神經元對疼痛的敏感性［13-14］。此外，相關研究證實小膠質細胞受體在偏頭痛的發病中也參與發揮調控作用［15］。電針可以調控偏頭痛三叉神經脊核和丘腦中三叉神經血管神經元敏化，對于減緩偏頭痛的進程，減少異常疼痛的發生起到積極的作用［16］。

3.2 對腦功能區的影響

功能磁共振成像（fMRI）技術作為一項新型技術被應用于疼痛和認知等相關領域的研究，近年來也成為詮釋用針刺方法來治療疾病療效機制的重要手段。大量研究已經證實，fMRI對于偏頭痛腦功能區發病機制研究的可行性，且明確了偏頭痛的發生發展與其相應腦功能區有關，這些腦功能區大多存在于痛覺的傳遞通路附近或者軀體感覺皮層，參與負責疼痛等信號的調控以及痛覺的傳導機制。另外，研究發現腦功能網絡連接在偏頭痛的患者中出現特異性改變，而針刺具有修復作用［17］。羅詩蕾等［18］等采用任務態功能磁共振的方法，研究電針率谷穴在疼痛性相關腦功能網絡層面的特異性中樞應答機制，結果發現偏頭痛患者前扣帶回與包括執行控制網絡等多個疼痛性相關腦功能區的連接強度降低，通過電針率谷穴，患者執行控制網絡等疼痛相關性腦網絡區域出現正向激活反應，電針可使前扣帶回與執行控制網絡的連接強度得到增加，可見對前扣帶回與執行控制網絡的連接異常調控是電針率谷穴可能的中樞鎮痛作用機制之一。陳旭輝等［19］等采用電針的方法研究偏頭痛患者腦功能區成像，發現電針少陽經特定穴（包括手少陽三焦經的絡穴外關，足少陽膽經的合穴陽陵泉、原穴丘墟）的治療對偏頭痛患者相關腦功能區，特別是扣帶回、前額葉等區域有特定的、雙向雙側的動態調節作用，對比非經非穴，可進行動態地調整和修飾腦功能連接網絡。

3.3 對血管活性物質的影響

3.3.1 CGRP和SP

痛性物質的產生與釋放是引起疼痛的重要因素，大量的實驗證實痛性神經相關肽與偏頭痛的發作聯系緊密［20］。人體在接收到外界刺激時，引起CGRP和SP及其他相關神經肽的異常釋放，其中尤其以CGRP對偏頭痛的影響最為密切，其次是SP。三叉神經血管系統在損傷性刺激下被激活，腦膜中由三叉神經支配的血管周圍傳入神經末梢釋放CGRP，當CGRP作用于相應受體會引起血管擴張，通透性增加，血漿蛋白滲出，肥大細胞顆粒脫落，活化三叉神經節膠質細胞，被激活的三叉神經節膠質細胞使三叉神經節神經元敏化，又促進了CGRP的釋放，形成三叉神經節中神經元-神經膠質細胞的炎癥環路，無菌炎癥及環路中所產生的信號影響著三叉神經血管系統，產生偏頭痛［21］。

SP主要分布于灰質區腦導水管周圍，屬于速激肽家族中一種11肽，是第一級傷害性神經遞質，通過與相應受體結合參與疼痛的產生和痛感的傳遞，另外P物質可使血管擴張，血管通透性增加，并參與激發炎癥反應，是影響偏頭痛形成的主要物質之一［22］。

劉秋佳等［23］通過電針作用于偏頭痛實驗動物的雙側陽陵泉、外關和風池穴，發現其CGRP、SP水平顯著降低。唐美霞等［20］研究發現，偏頭痛大鼠血清CGRP濃度升高，SP陽性表達增多，經電針治療后CGRP和SP水平均降低，說明電針可通過下調痛性神經相關肽CGRP和SP，發揮對急性發作期偏頭痛的防治作用。可見，電針通過抑制CGRP、SP的釋放，調控三叉神經血管系統，其作用機制與三叉神經通路CGRP、SP介導的化學物質變化，抑制神經性炎癥相關。

3.3.2 5-HT系統

5-HT作為神經遞質和體液介質，廣泛存在于中樞和外周系統中，相關研究發現5-HT與偏頭痛的發作有緊密的聯系［24］。5-HT在先兆性偏頭痛發作期間血漿中的含量升高，血管發生收縮，當升高的5-HT被分解，其含量的降低對血管的影響轉變為過度的擴張，引發搏動性的頭痛［25-26］。研究發現，長時間低水平下的5-HT會興奮三叉神經血管系統，且反復不愈的偏頭痛與大腦中長期低水平的5-HT有關［27］。此外，5-HT受體也參與了偏頭痛的發病［28］。

王乾娜等［22］通過實驗發現，電針可減輕硝酸甘油誘導的偏頭痛大鼠的疼痛強度，顯著升高5-HT在大鼠血清中的含量，且電針少陽經穴治療效果明顯優于非經非穴治療。在5-HT受體方面，電針能夠增加5-HT受體水平對偏頭痛產生抗性作用，且電針能夠對5-HT受體的激活產生抑制作用來改善偏頭痛大鼠的中樞敏化和皮膚異常疼痛。由此表明，5-HT系統是影響偏頭痛發病的重要因素，電針可以通過對5-HT系統的調節對偏頭痛的治療起到干預作用。

3.3.3 NO和IL-6

正常情況下，NO作為一種小分子物質，是啟發和加重偏頭痛的重要因素。NO存在于機體的各個組織器官中，對機體組織有著重要的保護作用。分布于腦循環中的NO，能夠擴張腦血管，改善腦組織血運，維持腦組織血流量，調控腦血管自發性舒縮。如果NO含量超過一定水平，一方面這種不正常的動態變化會導致腦內外血管調節功能障礙，引發組織水腫和血管異常的痙攣，加重組織缺血狀況，引起偏頭痛的發生。另一方面過量的NO對神經產生毒性作用，NO在不同的兩個神經元之間傳遞信號，可調控三叉神經血管系統，通過激發和活化三叉神經節神經元的Akt/GSK-3β/NFκB信號通路來影響偏頭痛相關痛性肽CGRP的水平，增加CGRP的釋放，增強對應中樞敏感性，導致神經的無菌性炎癥［29］。

具有廣泛生物學活性的細胞因子IL-6，既是主要的炎癥介質又是潛在的疼痛介質。其來源廣泛，主要為內皮細胞以及單核巨噬細胞，在神經系統中大多由神經元、小膠質細胞、星形膠質細胞承擔產生。作為主要的炎癥介質，IL-6的含量水平與患者炎癥性狀態的程度呈正向趨勢［4］。作為潛在的疼痛介質，在頭痛患者發作期血漿IL-6的水平較非頭痛患者有增高的趨勢，IL-6可增強腦膜傳入系統的興奮性，促進疼痛信號傳導［30］。這些研究進一步證實細胞因子IL-6可能和偏頭痛神經源性炎癥的發病機制相關。另外，IL-6還可以過度誘導血小板的活化，引發血流動力學的改變，影響血管的變化，參與以疼痛為主要臨床表現的疾病，影響疾病的嚴重程度。

研究提示，電針能有效改善硝酸甘油誘導的偏頭痛大鼠的癥狀，可以作用于NO等物質，抑制其發揮生物性作用，抑制三叉神經血管系統的激活，阻礙神經無菌性炎癥反應的發展，使得痛閾值得到提高，達到改善偏頭痛癥狀的目的［23］。張亞蘭等［30］通過電針刺激外關、陽陵泉，觀察偏頭痛大鼠IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及CGRP的水平，發現電刺激外關、陽陵泉可降低偏頭痛模型大鼠腦干IL-6、TNF-α及三叉神經脊束核CGRP mRNA表達，間接證明了IL-6參與電針治療偏頭痛作用機制的過程，但未明確三者之間是否存在某種關聯。

3.4 對內源性阿片肽系統的影響

研究發現，電針可以激活疼痛對象中內源性阿片肽系統，其中β-內啡肽和腦啡肽在腦內具有較強的鎮痛作用，它們通過興奮神經元、釋放神經遞質、參與下行抑制系統，起到抑制痛覺傳遞的作用［31］。早在1992年韓濟生教授通過做大量的動物實驗發現，高頻和低頻的電針，誘導的阿片物質具有差異性，且對機體不同性質的疼痛作用效果不同，慢性的疼痛疾病采用低頻電針，而急性疼痛的即時治療［32］，高頻電針效果更好。根據這一特征性研究，針對偏頭痛慢性頭痛即時發作的疾病特點，變頻電針則更優于單一頻率對偏頭痛的治療效果［33］。

電針通過對涉及疼痛形成和發展過程中的多個環節實施調控，包括上層中樞、神經信號的傳遞以及體液層面，形成電針刺激下機體啟動的多層面、多環節復雜機制之間的關聯與影響。在各個層面的抑制與激活，正向與負向的動態調節，包括機體的內源性修復，炎性介質、膠質細胞、離子信號通路及痛性相關腦區的生物性激活等，發揮鎮痛的效果，特別是對于神經病理性疼痛的治療療效顯著。另外，電針對多巴胺、γ氨基丁酸以及乙酰膽堿產生影響，也是電針發揮鎮痛作用的重要機制［6］。

4 總結與展望

隨著醫學研究的不斷探索，發現電針治療疼痛相關疾病具有顯著療效，特別是在電針治療偏頭痛方面取得了不錯的成績。通過調節電針治療儀的時間、產生不同波型、不同頻率的脈沖微電流，達到較好的治療效果，更好地做到了“因人制宜”。電針能夠影響神經元和腦功能區，調控血管活性物質，改變神經痛閾值，改善血管狀態，維持血液循環，抑制炎性介質，調節三叉神經血管系統，達到治療偏頭痛的目的。電針的應用，豐富了中醫治療偏頭痛的方法手段，但電針治療偏頭痛的作用機制尚不完善，有待于進一步研究。①偏頭痛發病機制尚不明確，研究電針作用機制的方向不確切。應不斷深入探索偏頭痛發病機制，為研究電針作用機制提供新方向；同時整合偏頭痛各個學說機制之間的聯系，形成偏頭痛發病機制整體系統。②動物模型的制備，針刺選穴、電針強度、頻率、時間及操作手法的不規范、不統一，存在操作的主觀性。建議規范偏頭痛模型制備標準，在中醫理論以及現代醫學指南的指導下，統一造模、選穴、電針操作等整體過程。③觀察指標單一或過多，且存在模型與人體之間的差異，出現泛化現象。建議臨床研究中，規范制定統一的療效觀察標準，建立大鼠等模型與人體指標的差異性標準指南。綜上所述，應深入探索電針治療偏頭痛的作用機制，為臨床運用電針治療偏頭痛提供更加確切的科學依據。